Studi scientifici sulla sclerosi multipla: neuroinfiammazione

Speciale ECTRIMS 2013

Al 29° congresso ECTRIMS, che si è svolto dal 2 al 5 ottobre 2013 a Copenhagen, sono stati illustrati gli studi più significativi nell’ambito della ricerca scientifica sulla SM. Ecco gli highlights presentati durante l'evento nel settore della neuroinfiammazione, neurodegenerazione, danno ossidativo e disfunzioni mitocondriali nella SM

 

 

Il ruolo del microbiota nella SM

Molti studi indicano che la SM, una malattia infiammatoria demielinizzante del sistema nervoso centrale, è causata da linfociti T autoreattivi specifici del cervello. Normalmente i linfociti T sono cellule del sistema immunitario che solo dopo essere state attivate assumono le proprietà che consentono loro di superare la barriera emato-encefalica vascolare e di invadere la sostanza bianca del cervello. Nonostante l'attivazione sia stata tradizionalmente associata ad infezioni microbiche, di recente, gli studi su modelli animali hanno rivelato che il microbiota intestinale cioè l'insieme di microorganismi simbiontici, prevalentemente batteri, che si trovano nell’apparato digerente dell'uomo, ha un ruolo critico in questo processo Prove dirette che identificano il microbiota intestinale come un induttore di autoimmunità nel cervello sono arrivate dal modello murino di SMRR. Il professor Wekerle, Max Planck Institute of Neurobiology, in Germania grazie ad nuovo modello murino di encefalite autoimmune sperimentale (EAE), ha studiato l’azione del microbiota sulla SM. I risultati hanno mostrano che il microbiota era in grado di indurre e controllare la malattia. Il microbiota intestinale era in grado, in condizioni particolari, di attivare le cellule T cervello-autoreattive. Questo implica che le malattie autoimmuni cerebrali, come la SM, sono sotto il controllo di processi di attivazione che si svolgono lontano dal cervello, nell'intestino. Questi risultati potrebbero aprire la strada a nuove strategie di trattamento della SM e di altre malattie autoimmuni umane non invasive mirate al microbiota intestinale, e rivalutare gli approcci dietetici.

Microbiota and autoimmune demyelination

H. Wekerle (Munich, DE)

 

Effetti dei sulfatidi sui linfociti

I sulfatidi sono uno dei maggiori componenti lipidici della mielina, ma il loro ruolo nei processi autoimmunitari del sistema nervoso centrale non è ancora stato chiarito.

Gli autori hanno analizzato l’ effetto dei sulfatidi sulla funzione delle cellule T e la differenziazione in vitro e in vivo Gli autori hanno visto che in condizioni normali la presenza di sulfatidi sulla superficie della guaina mielinica intatta agisce come segnale inibitore per l’attivazione delle cellule T e così previene la potenziale induzione dell’autoimmunità nel sistema nervoso centrale, tenendo sotto-regolato lo sviluppo dei linfociti Th17.Gli autori concludono di aver individuato un nuovo e potente meccanismo di regolazione negativa dei sulfatidi derivati dal cervello sulla funzione delle cellule T. Questi risultati contribuiscono alla comprensione della regolazione dell'attività delle cellule T da parte di un tessuto cerebrale, e potrebbe fornire una maggiore comprensione dell’omeostasi immunitaria mediata dai lipidi del cervello, tra cui l'inibizione della demielinizzazione autoimmune.

p400 Myelin sulfatide maintenance of immune homeostasis

M. Mycko, B. Sliwinska, M. Cichalewska, H. Cwiklinska, K. Selmaj (Lodz, PL)

 

Effetti della molecola B7-H1 sulla differenziazione dei linfociti TH17

Le cellule TH17 sono coinvolte nella patogenesi delle malattie autoimmunitarie come la SM. Gli autori hanno valutato se il segnale indotto dalla molecola co-inibitoria B7-1 omologo (B7-H1/PD-L1) interferisce con la differenziazione delle cellule TH17. Gli autori hanno visto che B7-H1 interferisce con la differenziazione TH17 tramite l’interazione recettore-specifico diretto con la cellula T.

Gli autori propongono l'esistenza di un nuova via regolatoria immunitaria mediata da B7-H1- nelle cellule T, che limita le risposte delle cellule TH17 murine ed umane e potrebbe essere sfruttato per controllare terapeuticamente l’autoimmunità TH17-mediata.

211  B7-H1 blocks TH17 cell differentiation via a novel non-PD1-mediated pathway

L. Klotz, V. Posevitz, M. Herold, D. Chudyka, S. Hucke, P. Knolle, H. Wiendl (Münster, DE)

 

Micro RNA e remielinizzazione nella SM

Lo studio delle lesioni leuco-corticali offre l’occasione di studiare la re-mielinizzazione delle lesioni cerebrali della stessa età nella corteccia versus le lesioni nella sostanza bianca. Per capire meglio i meccanismi che influenzano la remielinizzazione, gli autori hanno effettuato un'analisi comparata dei microRNA (miRNA) nelle lesioni della sostanza bianca e della sostanza grigia per individuare i fattori regolatori che influenzano questo processo. La mielina nelle lesioni è stata rilevata utilizzando una marcatura con anticorpo della proteina proteolipidica PLP Si è osservata una maggiore remielinizzazione nelle lesioni corticali rispetto a quelle della sostanza bianca. Infatti nella sostanza bianca non si è osservato nessun segnale PLP, mentre nel corpo calloso il segnale era forte Questo è probabilmente legato al microRNA miR209 la cui espressione  è risultata ridotta nella sostanza bianca e la cui funzione è quella di controllare proteine coinvolte nella mielinizzazione. Il fatto che l’invecchiamento cerebrale nella SM dipenda da una remielinizzazione difettiva è solo parzialmente vero, infatti, la remielinizzazione non avviene nella sostanza bianca ma è ampia nella corteccia, nonostante l’età.

Vari fattori indipendenti dall’età, possono regolare la remielinizzazione cerebrale e questi risultati suggeriscono che la riduzione di miR 209 potrebbe essere responsabile per il fallimento della remielinizzazione nella sostanza bianca nella SM.

Identification of microRNAs that control remyelination efficiency in multiple sclerosis brains

R. Dutta, A. Chomyk, S. Deckard, A. Chang, M. Ribuado, R. Fox, B. Trapp (Cleveland, US)

 

Patologia dei neuroni nella SM

Nella SM la sostanza grigia corticale è frequentemente ed estensivamente danneggiata. Nelle prime lesioni corticali della SM si verifica un’infiltrazione infiammatoria di cellule del sistema immunitario, mentre, quando la SM è ormai definita le lesioni corticali sono in genere prive di infiltrati di cellule immunitarie. Questo solleva questioni importanti per quanto riguarda i meccanismi che portano alla demielinizzazione, degenerazione neuronale e alla perdita della mielina nelle lesioni SM.

Lo studio ha riportato una nuova osservazione sulla presenza di detriti di mielina nei neuroni delle lesioni corticali umane. Dall’analisi di 40 lesioni demielinizzate da 12 tessuti autoptici di pazienti SM e da colture primarie di neuroni di ratto, gli autori hanno cercato la presenza di mielina intracellulare neuronale utilizzando diverse tecniche immunoistochimiche e microscopiche. La mielina è risultata presente nei neuroni e concentrata nei lisosomi. Questo arricchimento di mielina nei neuroni ha determinato una forte riduzione della corrente di voltaggio.

I risultati indicano che i detriti della mielina sono presi dai i neuroni durante la demielinizzazione e la ridotta eccitabilità dei neuroni carichi di mielina può avere un effetto profondo sul circuito in vivo e perciò contribuire ai deficit funzionali e morfologici nelle lesioni corticali della SM.

Myelin uptake by neurons in cortical multiple sclerosis lesions leads to neuronal dysfunction

G. Ponath, V. Mehta, A. Popova-Butler, C. Askwith, D. Pitt (New Haven, Columbus, US)

 

Ferro e danno ossidativo nelIa SM

Il ferro nel sistema nervoso umano è normalmente conservato essenzialmente negli oligodendrociti e nella mielina. Tuttavia, un eccesso di ferro libero ha la capacità di indurre un danno ossidativo e quindi è implicato in varie malattie neurodegenerative. Gli autori hanno caratterizzato l'impatto del ferro liberato dalla degenerazione degli oligodendrociti e della mielina sul danno tissutale nella SM. Le analisi sono state effettuate su tessuti cerebrali post-mortem di 33 casi SM e 30 controlli. I risultati hanno mostrato che nella SM si verifica una perdita globale di ferro nella sostanza bianca cerebrale. La demielinizzazione nella SM porta a ondate di liberazione di ferro dai depositi intracellulari, che possono promuovere i danni ossidativi.

Iron and oxidative damage in the multiple sclerosis brain

S. Hametner, I. Wimmer, L. Haider, S. Pfeifenbring, W. Brück, H. Lassmann (Vienna, AT; Göttingen, DE)

 

Mitocondri e danno ossidativo nella SM

La ricerca sulla SM si è da sempre focalizzata sulle lesioni cerebrali della sostanza bianca, ma negli ultimi anni hanno preso importanza, nella la patologia della SM, anche le lesioni corticali. L’infiammazione sembra giocare un ruolo importante nella formazione delle lesioni SM corticali, nonostante i meccanismi specifici della malattia che portano alla formazione delle lesioni siano tuttora poco conosciuti. Gli autori si sono proposti di identificare tali meccanismi combinando analisi neuropatologiche di malattie neuroinfiammatorie e neurodegenerative con studi di espressione genica.

E’ stato osservato che il danno tissutale mediato da stress ossidativo nelle lesioni corticali di SM sembra essere guidato dall’enzima NADPH ossidasi e che il danno ossidativo e il danno del DNA mitocondriale costituiscono la via dominante della perdita neuronale corticale nella SM. Questi risultati hanno dimostrato che la demielinizzazione primaria SM-specifica è guidata da meccanismi di danno tissutale che si differenziano da qualsiasi altra malattia infiammatoria e neurodegenerativa analizzata in questo studio.

Disease-specific mechanisms in cortical multiple sclerosis lesions

I. Wimmer, M.T. Fischer, R. Höftberger, S. Gerlach, L. Haider, T. Zrzavy, S. Hametner, D. Mahad, C.J. Binder, M. Krumbholz, J. Bauer, M. Bradl, H. Lassmann (Vienna, AT; Newcastle, GB; Munich, DE)

 

Neurodegenerazione e patologia mitocondiriale. analisi in vivo

In questo studio sono state valutate le tecniche di microscopia ottica in vivo per aumentare la comprensione dei meccanismi cellulari e subcellulari che mediano la degenerazione assonale e portano al danno tissutale cerebrale. Attraverso l’imaging in vivo per identificare i meccanismi molecolari che guidano la degenerazione assonale, sono state analizzate le azioni dei mediatori principali del danno, in particolare, l'afflusso di calcio e il rilascio di specie reattive dell’ossigeno. Inoltre, per capire meglio la relazione tra danno assonale strutturale e funzionale delle lesioni neuroinfiammatorie, è stato misurato direttamente il trasporto assonale nelle lesioni. I risultati hanno mostrato che la patologia mitocondriale è un segno ultrastrutturale precoce di degenerazione assonale. Utilizzando queste analisi è stato dimostrato come i recenti progressi nella microscopia ottica ci possono aiutare a rivelare i meccanismi alla base dei danni al sistema nervoso centrale in vivo.

Mechanisms of tissue damage. K. Kerschensteiner (Munich, DE)

 

Disfunzioni mitocondriali neuronali nella sostanza grigia nella SM

Il danno al DNA mitocondriale neuronale è esteso nella SM e questo porta ad una riduzione dell’attività degli enzimi nella generazione di ATP. La compromissione delle funzioni mitocondriali neuronali è legata al danno assonale e neuronale nella SM e nel modello animale SM, l’EAE. Gli autori si sono proposti di studiare i meccanismi molecolari alla base delle disfunzioni mitocondriali neuronali analizzando i fattori di trascrizione

chiave dei mitocondri nella corteccia SM e hanno identificato PGC-1alpha tra i regolatori principali delle funzioni mitocondriali. PGC-1alpha è risultato fortemente ridotto nei neuroni della corteccia SM. Vari mediatori infiammatori, tra cui il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alfa), sono in grado di ridurre l'espressione PGC-1alfa nel tessuto muscolare. Gli autori hanno dimostrato che i livelli di TNF-alfa erano aumentati nei tessuti SM della sostanza grigia cerebrale che appare normale rispetto ai livelli presenti nei tessuti corticali dei controlli. Il TNF-alfa era espresso principalmente nelle cellule della microglia della sostanza grigia che appare normale, suggerendo che la produzione di TNF-alfa guidata dalla microglia contribuisce alle disfunzioni mitocondriali neuronali  nella SM.

Mitochondrial dysfunction: a link between inflammation and tissue damage in multiple sclerosis? J. van Horssen, M. Witte (Amsterdam, NL)

 



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