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AISM

Programmi Speciali: i progetti in corso

 

AISM, attraverso la sua Fondazione, sostiene con le proprie risorse anche la ricerca dedicata a progetti speciali che coprono specifiche aree d’interesse e riguardano ricerche di ampio respiro. Si tratta di ricerche pluriennali, che prevedono la compartecipazione e la collaborazione di diversi centri di eccellenza nazionali e/o internazionali.

 

La distribuzione delle tematiche affrontate da tali progetti evidenzia l’impegno a finanziare e promuovere la ricerca in campi che rappresentano le prossime sfide alla SM, quali: studi clinici con cellule staminali neurali, trattamenti per le forme progressive e gravi, trattamenti preventivi, l’implementazione di un Registro nazionale di malattia, la neuroriabilitazione terapeutica, il Network Italiano di Neuroimaging (INNI) per l’ottimizzazione dell’utilizzo di tecniche avanzate di Risonanza Magnetica in persone con SM e di infrastrutture per lo sviluppo di interventi terapeutici più mirati.

Di seguito riportiamo i principali progetti speciali di ricerca in corso, suddivisi in ambiti di studio:

 

I progetti speciali di ricerca in corso

 

Cellule staminali

Sclerosi multipla progressive

Trattamenti innovativi

Data Sharing

La ricerca in Sanità Pubblica

Neuroriabilitazione

 

 

Cellule staminali

Trapianto di cellule staminali neurali in persone con sclerosi multipla

Le cellule staminali come trattamento per la sclerosi multipla sono ancora una realtà sperimentale, ma risultati incoraggianti arrivano dalla ricerca scientifica finanziata da AISM e la sua Fondazione FISM, Trapianto di cellule staminali neurali in pazienti affetti da Sclerosi Multipla, il progetto lanciato nel 2017 condotto dal professor Gianvito Martino dell’Istituto Scientifico San Raffaele di Milano. Si tratta della prima sperimentazione al mondo che valuta la sicurezza del trapianto di cellule staminali neurali in persone con sclerosi multipla progressiva. È uno studio cosiddetto di fase I, che valuta la sicurezza del trattamento. Lo studio coinvolgerà in tutto 12 persone con SM progressiva, con disabilità tale da comprometterne la piena capacità di deambulare, con una durata di malattia non superiore a 20 anni, che abbiano già sperimentato le terapie a oggi disponibili con scarso o nessun successo, e che abbiano avuto un peggioramento della malattia nell'ultimo anno.

 

I ricercatori del San Raffaele grazie agli studi  pregressi avevano dimostrato che le cellule staminali del cervello - ottenute sia da tessuto nervoso fetale che da cellule della pelle riprogrammate in cellule staminali neurali - sono in grado, una volta iniettate per via sistemica, di raggiungere selettivamente le aree del cervello e del midollo spinale danneggiate dall’infiammazione e di ripararle attraverso il rilascio di fattori solubili antiinfiammatori, pro-rimielinizzanti e neuroprotettivi.

 

Questi risultati, già confermati in diversi modelli animali di malattia, hanno permesso di condurre un’analisi di fattibilità e trasferibilità dei risultati ottenuti. È stata quindi valutata la possibilità di produrre cellule neurali staminali fetali umane secondo i criteri della Good Medical Practice (GMP), passaggio necessario per trasformare i risultati pre-clinici in sperimentazioni cliniche da effettuare in persone con SM. Grazie alla validazione di questi dati hanno ottenuto il via libera per eseguire la sperimentazione clinica sia dal comitato etico di riferimento sia dall’Agenzia Italina del Farmaco (AIFA), sia dall’istituto Superiore di Sanità (ISS). Il primo paziente incluso nella sperimentazione – denominata STEMS (neural STEM cells in Multiple Sclerosis) - è stato trapiantato nel maggio del 2017. Ad oggi, sono stati trapiantati 10 dei 12 persone con SM progressiva totali includibili nello studio: fino ad ora non sono stati registrati eventi avversi maggiori e la procedura di trapianto si è rivelata sicura. È stato già arruolato l’undicesimo paziente che verrà trapiantato nelle prossime settimane e stanno valutando l’arruolamento dell’ultimo paziente da trapiantare per poi concludere la fase di somministrazione delle cellule e procedere all’analisi dei dati ottenuti.

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SM Progressive

Sviluppo di nuovi modulatori di GPR17, un recettore chiave nei processi di rimielinizzazione

I farmaci immunomodulatori efficaci nella terapia della sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) non sono attivi nelle forme progressive della malattia (SMP), per la quale non sono attualmente disponibili terapie. Per la SMP sono invece in via di sviluppo strategie mirate alla riparazione del danno e rimielinizzazione. Nostri studi precedenti hanno riconosciuto il recettore di membrana GPR17, un attore cruciale nella transizione di precursori oligodendrogliali (OPC) a cellule mature mielinizzanti, come un bersaglio con un potenziale riparativo da perseguire per la cura della SMP.

 

Obiettivo di questo progetto è lo sviluppo di un brevetto dedicato a 3 nuove famiglie chimiche di composti in grado di attivare GPR17 e di indurre mielinizzazione degli OPC. I dati sperimentali prodotti hanno permesso di ottenere la concessione di questo brevetto in Italia, Giappone, Cina e USA e attivare l'esame in Unione Europea, Israele e Corea. Alcuni dei composti selezionati si sono mostrati molto attivi, sia in saggi in vitro sul recettore GPR17 umano, sia in un modello di co-coltura OPC-neuroni del ganglio della radice dorsale di roditore, utile per lo studio della mielinizzazione. Galinex, una molecola estremamente selettiva, scelta come prototipo sulla base di studi farmacocinetici in silico ed in vivo, somministrata nel modello sperimentale di riferimento per la sclerosi multipla (EAE), ha ritardato significativamente l’insorgenza della malattia. Stiamo inoltre valutando l’eventuale effetto sinergico di galinex, caratterizzato da attività protettiva della mielina, con farmaci immunomodulatori di riferimento per il trattamento di sclerosi multipla.

 

In parallelo, 50 nuove molecole caratterizzate da originalità chimica, ottimizzate a partire dalla struttura di galinex e prioritizzate grazie ad un’analisi chemoinformatica, sono state sintetizzate e valutate sui saggi in vitro di riferimento, in cui sono risultate attive su GPR17. La dimostrazione dell’attività dei candidati più promettenti nel modello animale di SM fornirà un pacchetto preclinico di nuove molecole utili per la terapia della SM.

 

Inoltre, un’analisi di anteriorità brevettuale della nostra chemoteca ha permesso di identificare alcune molecole già depositate, per i quali sono noti i target biologici e le potenziali indicazioni. Queste molecole sono particolarmente promettenti nell’ottica di una strategia di riposizionamento.

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Trattamenti innovativi

Centro Neurologico Terapie Sperimentali (CENTERS)

Identificare nuove cure in tempi relativamente rapidi e con costi contenuti, studiando farmaci che sono già registrati per uso clinico in altre patologie (riposizionamento di terapie esistenti), continua a rappresentare una delle aree su cui AISM e la sua Fondazione FISM si sta impegnando. A questo riguardo a partire dal 2005 abbiamo promosso e finanziato il CENTERS (Centro Neurologico Terapie Sperimentali, presso Ospedale Sant’Andrea, Facoltà di Medicina e Psicologia dell’Università di Roma La Sapienza), diretto dal Prof. Marco Salvetti, e dedicato interamente a studi esplorativi di nuove terapie per le malattie neurologiche. Tutti gli studi sono sperimentazioni indipendenti e no profit e sono registrati su www.clinical trial.gov. Nel contesto dell’attività del CENTERS rientrano anche studi mirati a identificare gli aspetti eziopatogenetici (soprattutto eziologici) ancora ignoti della malattia con particolare riguardo alla possibilità di individuare nuovi target terapeutici.

 

In questi ambiti, i principali lavori pubblicati dal 2015 come PI o come collaborazione sono:
De Rosa V et. al. Nat Immunol 2015;16(11):1174-84; Fagnani C et al. Mult Scler 2015;21(11):144-13; Ristori G et al. JAMA Neurol 2015;72(5):605; Mechelli R et al. Neurology 2015;84(13):1362-8; Ricigliano VA et al. PLoS One 2015; 10(4):e0119605; Buscarinu MC, Mult Scler. 2017 Mar;23(3):442-446; Buscarinu MC, et al. Neurotherapeutics. 2018 Jan;15(1):68-74; Annibali V et al. J Neuroimmunol. 2018 Nov 15;324:165-171.

 

Per gli studi mirati a migliorare l’indice terapeutico di terapie esistenti o finalizzati a individuare approcci terapeutici per le forme progressive i principali lavori sono:

Salvetti M et al. Mult Scler 2015;21(11):1376-84; Severa M et al. Cytokine Growth Factor Rev 2015;26(2):229-39; Annibali V et al. Cytokine Growth Factor Rev 2015;26(2):221-8; Romano S, et al Lancet Neurol. 2015 Oct;14(10):985-91; Eleuteri C, et al. Sci Rep. 2017 Apr 7;7:45780; Salvetti M, et al. Trends Mol Med. 2018 May;24(5):429-432; Giacomini E, et al. Mult Scler. 2018 Feb;24(2):127-139; Kapoor R, et al. Lancet Neurol. 2018 May;17(5):405-415; Landi D, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018 Dec;89(12):1272-1278; Mirabella M, et al. CNS Drugs. 2018 Oct;32(10):963-970; Prosperini L, et al. J Neurol. 2018 Dec;265(12):2851-2860; Scarpazza C, et al J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 Mar;90(3):261-267; Trojano M, et al. Neurol Sci. 2019 Jan;40(1):155-165; Ristori G, et al. Curr Opin Immunol. 2018 Dec;55:89-96; Agresti C et al. Curr Med Chem. 2019 Jan 24; Vigo T, et al. Cell Death Dis. 2019 Jan 28;10(2):85; Plantone D,et al. Front Neurol. 2019 Jan 14;9:1175; La Starza S, et al. Front Neurol. 2019 Feb 14;10:95.

 

Per quanto riguarda proposte per il miglioramento della ricerca traslazionale:

Zaratin P, Salvetti M. Nature. 2018 Jul;559(7714):331; Salvetti M, et al. Trends Mol Med. 2018 May;24(5):429-432.

 

 

Vaccino Bacille Calmette-Guérin (BCG) nella sindrome radiologicamente isolata (RIS)

Negli ultimi dieci anni si è osservato un importante progresso terapeutico per la sclerosi multipla (SM). Avere terapie sicure e gestibili che possano essere utilizzate dall'insorgenza della malattia, senza il rischio di sovra-trattamenti è un importante necessità per le persone con SM. Il vaccino Bacille Calmette-Guerin (BCG) ha mostrato di apportare benefici nelle persone con primi episodi demielinizzanti di SM (Ristori et al. Neurology 1999 Paolillo et al J Neurol 2003 Ristori et al. Neurology 2014) e di essere sicuro, economico e pratico.

 

Questo progetto si propone di indagare l’utilizzo del vaccino BCG per prevenire la progressione del processo di demielinizzazione nella sindrome radiologicamente isolata (RIS). Attraverso uno studio multicentrico controllato con placebo in doppio cieco saranno trattate 100 persone con RIS di cui 50 riceveranno una singola dose di BCG e 50 una singola dose di placebo. L'endpoint primario dello studio sarà il numero di lesioni attive in T2 sviluppate nel corso di un anno. L'endpoint secondario sarà il tempo al primo evento clinico in 3 anni. Altri endpoint esplorativi di RM (lesioni corticali, cambiamenti di volume del cervello, e rapporti di trasferimento di magnetizzazione) saranno presi in considerazione nei 3 anni di follow-up.

 

Un'analisi multiparametrica sarà applicata per monitorare i cambiamenti del profilo immuno-metabolico prima e dopo la vaccinazione con BCG. Saranno valutati la sicurezza e la fattibilità di questo approccio. Lo studio è stato approvato dall’Osservatorio nazionale sulla sperimentazione clinica dei medicinali (OsSC), l’organo dell’AIFA che regola i trial clinici, ed è stato approvato dal Comitato Etico del PI e dai Comitati Etici di altri centri coinvolti. Al momento sono coinvolti (e in fase di approvazione dai rispettivi Comitati Etici) 25 Centri su tutto il territorio nazionale per la partecipazione allo studio. L’inizio del reclutamento dei soggetti con RIS è dunque imminente.

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Data Sharing

Network Italiano di Neuroimaging (INNI) per l’ottimizzazione dell’utilizzo di tecniche avanzate di Risonanza Magnetica in persone con SM

L'iniziativa INNI, che coinvolge centri e ricercatori con competenze riconosciute a livello internazionale, ha l'obiettivo principale di determinare e convalidare nuovi biomarcatori di risonanza magnetica (RM) da utilizzare come predittori e/o risultati in futuri studi sulla sclerosi multipla. Inoltre, INNI mira anche a guidare l'applicazione della risonanza magnetica per la SM a livello nazionale. La definizione di standard di RM e protocolli clinici per la valutazione delle persone con sclerosi multipla in Italia, consentirà di integrare i dati ottenuti da diversi centri, per testare specifiche ipotesi di ricerca sulla fisiopatologia della malattia e sugli effetti del trattamento che potrebbero infine promuovere la medicina personalizzata. Il network INNI è guidato da un Comitato Scientifico i cui membri sono il Principal Investigator dello studio (Massimo Filippi di Milano), i leader degli altri centri  coinvolti nell’iniziativa (Patrizia Pantano di Roma, Nicola De Stefano di Siena, Gioacchino Tedeschi di Napoli e  Maria Rocca  di Milano) e rappresentanti della Fondazione Italiana Sclerosi Multipla (FISM), proprietaria del database. Il database INNI online è disponibile all'indirizzo: https://database.inni-ms.org. Il contenuto del database è disponibile solo per gli utenti autorizzati, che hanno ricevuto login e password appropriati.

 

Attualmente, sono presenti nel database i dati di 1710 soggetti di cui 1218 persone con SM e 492 controlli sani. Delle 1218 persone con SM 763 sono persone con SM recidivante-remittente (RR), 193 con SM secondariamente progressiva (SP), 69 con SM benigna, 84 SM primariamente progressiva (PP), 94 con sindrome clinicamente isolata (CIS) e 15 persone con sindrome radiologicamente isolata (RIS). Per accedere ai dati, deve essere presentata al comitato scientifico per l'approvazione una proposta di ricerca, che spiega nel dettaglio i principali obiettivi del progetto e il progresso nella conoscenza che ne seguirà. Al momento della registrazione, gli utenti avranno pieno accesso ai set di dati richiesti, e il diritto di utilizzo dei medesimi per scopi non commerciali.

 

Durante il prossimo triennio, INNI agirà su tre diversi linee strategiche di azione:

1) Manutenzione e espansione continua dell'infrastruttura;

2) Sviluppo di progetti di ricerca ad hoc basati sul contenuto di dati di INNI, finalizzati a convalidare a livello multicentrico le tecniche di risonanza magnetica;

3) Promozione di un piano per la standardizzazione dell'uso della risonanza magnetica a livello nazionale, proponendo protocolli di acquisizione standardizzati da applicare per lo studio della malattia e aiutando i centri in tutta Italia alla messa a punto di questo protocollo, al fine di rendere omogeneo l'approccio per le persone con SM a livello nazionale.

 

Per quanto riguarda la seconda linea strategica sullo sviluppo di progetti di ricerca ad hoc sono stati pianificati, dai quattro centri partecipanti, quattro diversi progetti di ricerca.

 

Progetto 1. Quantificazione della misura dell’atrofia: dalla ricerca alla pratica clinica  (Massimo Filippi, Milano). Ci sono sfide sia tecniche che correlate alla malattia che impediscono le misurazioni dell'atrofia per l'uso nella pratica clinica. In questo contesto, vi è la necessità di fornire linee guida sia per l'acquisizione che per l'analisi, volte a spostare le misure di atrofia nel contesto clinico.

 

Progetto 2 . Valutazione multicentrica su larga scala del volume dell'ippocampo nelle persone con sclerosi multipla (Nicola De Stefano, Siena). Lavori recenti hanno mostrato correlazioni significative tra prestazioni insufficienti nei test cognitivi e perdita del volume dell'ippocampo nelle persone con SM. Pertanto, vi è la necessità di implementare un metodo automatizzato per la stima delle variazioni volumetriche del giro dentato dell'ippocampo e studiare i fattori che influenzano l'espansione del giro dentato dell'ippocampo nella SM.

 

Progetto 3 . L'impatto dei cambiamenti della connettività funzionale sulla progressione della malattia e l'accumulo di disabilità (Patrizia Pantano, Roma). La disabilità clinica e il carico di malattia in singoli persone con SM potrebbero non coincidere Perciò. C'è la necessità di finalizzare e convalidare un modello che combini il danno strutturale, la riorganizzazione funzionale e la disabilità nel tempo.

 

Progetto 4. Determinanti RM strutturali e funzionali di disequilibrio cognitivo-radiologico in persone con SM (Gioachino Tedeschi, Napoli). Un'ampia percentuale di persone affette da sclerosi multipla presenta deficit cognitivi, con un coinvolgimento preminente dell'attenzione, della velocità di elaborazione delle informazioni, delle funzioni esecutive, della memoria e delle abilità visuo-spaziali. Utilizzando il set di dati 3T-MRI unico e molto ampio (dati disponibili di circa 1200 persone con SM), multicentrico, strutturale e funzionale del progetto INNI, lo studio si propone di esplorare i substrati strutturali e funzionali della discrepanza cognitivo-radiologica osservata nelle persone con SM.

 

 

Registro Italiano Sclerosi Multipla

Il 2015 ha visto il lancio del Progetto Registro Italiano SM, nato da un Accordo di Programma firmato nel 2014 tra la Fondazione Italiana Sclerosi Multipla e l’Università degli Studi di Bari (centro coordinatore del più grande database clinico italiano sulla SM) che ha definito la nascita di un’unità di ricerca specifica per il Registro Italiano SM. Il progetto prevede la collaborazione di un ampio numero di centri sclerosi multipla presenti su tutto il territorio nazionale e vede come finalità principali quelle di:

- fornire informazioni rilevanti sulla storia naturale della malattia e sulla sua evoluzione nel tempo;

- fornire dati epidemiologici, sociali e assistenziali;

- studiare condizioni rare;

- individuare fattori prognostici e studiare aderenza e efficacia a breve e lungo termine delle terapie.

 

Una Struttura Tecnico Operativa in capo all’IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri che opera in collaborazione con Coresearch, ha funzioni di supporto delle attività del progetto.

 

Le attività sulle quali ci si è concentrati nell’ultimo biennio sono state il coordinamento dei centri che hanno formalmente aderito al progetto, il coordinamento e la formazione dei Research Assistant che stanno supportando l’implementazione del progetto su tutto il territorio, la sottomissione del protocollo ai Comitati Etici locali per avere tutte le autorizzazioni all’avvio del progetto.

 

Ad oggi hanno aderito al progetto 140 Centri clinici SM italiani, circa 90 Centri sono ‘attivi’ e stanno contribuendo all’implementazione del database che conta oltre 50.000 casi inseriti (n= 51.585), i restanti sono in via di finalizzazione rispetto alle procedure autorizzative. Grazie al lavoro dei Research Assistant, durante il 2018, sono state implementate attività volte al miglioramento del sistema di raccolta dati, sia in termini di completamento dei dati mancanti sia di qualità del dato inserito. In tredici regioni, Liguria, Lombardia, Piemonte, Toscana, Emilia Romagna, Abruzzo, Molise, Lazio, Sardegna, Campania, Puglia, Sicilia, Veneto sono, ad oggi, attivi quattordici Research Assistant, sostenuti da FISM, che operano direttamente nei centri impegnati sia nell’avvio della raccolta dati sia nell’attenta verifica e trasferimento dei dati.

 

Inoltre è stato sviluppato unnuova piattaforma web che prevede l’implementazione di moduli aggiuntivi di raccolta di dati su: valutazione del rischio clinico, casi pediatrici e dati di risonanza magnetica.

 

Recentemente è stato pubblicato un articolo scientifico di riferimento che descrive il protocollo di studio del progetto Registro Italiano SM:

Trojano M, Bergamaschi R, Amato MP, Comi G, Ghezzi A, Lepore V, Marrosu MG, Mosconi P, Patti F, Ponzio M, Zaratin P, Battaglia MA; Italian Multiple Sclerosis Register Centers Group. The Italian multiple sclerosis register. Neurol Sci. 2018 Nov 13. doi: 10.1007/s10072-018-3610-0

 

Progressi scientifici: agenda nazionale 

Il Comitato scientifico del Progetto Registro Italiano SM ha individuato due linee di ricerca strategica prioritarie:

 

1) Progetti in Sanità pubblica. Necessità di impostare un censimento universale dei persone che venga aggiornato in maniera sistematica e continuativa allo scopo di ottenere stime precise di prevalenza e incidenza della malattia a livello regionale e nazionale per il perseguimento di finalità di prevenzione, diagnosi, cura, programmazione sanitaria, verifica della qualità delle cure e valutazione dell’assistenza sanitaria sul territorio italiano.

 

2) Progetti di ricerca. Necessità di raccogliere informazioni utili per la pianificazione di studi di ricerca per specifiche progettualità. In particolare studi di farmacovigilanza volti a identificare sicurezza, tollerabilità ed efficacia associata nel breve e lungo termine ai trattamenti immunosoppressivi e immunomodulanti, nonché studi su fattori prognostici e biomarcatori relativi alla progressione di malattia, alla risposta al trattamento e alla mortalità.

 

La linea strategica dei Progetti di Ricerca comprende 3 aree di studio principali:

 

• Epidemiologia descrittiva

• Ottimizzazione della Terapia (Analisi sulle terapie, Progetti specifici, Fattori prognostici e modelli predittivi di risposta alla terapia)

• Forme rare di SM (forme benigne, RIS, CIS, PP, SM a esordio pediatrico, forme aggressive)

 

Attualmente sono stati attivi 14 progetti su due delle tre aree principali della linea strategica dei Progetti di Ricerca: 3 progetti di epidemiologia descrittiva e 11 sull’ottimizzazione della terapia

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La ricerca epidemiologica in Sanità Pubblica

La ricerca epidemiologica si basa soprattutto su studi di tipo osservazionale, che rappresentano un’importante fonte di dati scientifici, permettendo di “fotografare” i fenomeni nel contesto reale in cui si verificano su un numero di soggetti molto elevato. Possono anche essere visti come un utile strumento per pianificare meglio studi clinici su patologie a carattere cronico. Studi osservazionali con tempi lunghi di valutazione permetterebbero di selezionare indicatori robusti (disabilità), e selezionare sottogruppi di persone con particolari caratteristiche per un trattamento sempre più mirato.

 

Progetto PeNSAMI, sulle cure domiciliari palliative per le persone con grave SM

PeNSAMi è un progetto di ricerca indirizzato alle persone affette da una forma grave di malattia, ad oggi purtroppo scarsamente incluse nei programmi terapeutici. L’idea è quella di fornire alle persone e alla loro famiglia un programma di cure palliative a domicilio con l’obiettivo di migliorare la loro qualità di vita. AISM ha fortemente voluto questo progetto che si articola in due parti:

- fase 1: messa a punto di un programma di cure palliative domiciliari

- fase 2: valutazione della fattibilità e dell'efficacia del programma di cure palliative domiciliari.

 

Nel 2013 si è conclusa la fase 1 dello studio, mentre nel 2016 si è conclusa la fase 2 relativa al trial clinico multicentrico randomizzato, singolo cieco, di intervento domiciliare di cure palliative confrontato con un intervento standard. Le analisi si sono concluse e i risultati sono stati presentati durante il Convegno Scientifico FISM nel 2017, mentre sono stati pubblicati nel 2018.

 

Preziosissimi i risultati di questo studio pionieristico, che affronta il tema della cura e presa in carico delle forme più gravi di sclerosi multipla anche dal punto di vista dei caregiver. I dati basali del trial clinico PeNSAMI, relativi ai caregiver informali, hanno evidenziato un pesante impatto negativo sulla qualità di vita del caregiver, in particolare nelle dimensioni psicologiche, quali ansia e depressione. A fronte di questo impatto, è stato riscontrato che il “burden”, ossia il peso percepito della presa in carico (caregiving) è risultato meno pesante dell’atteso. Questa apparente discrepanza è spiegabile perché le persone che hanno cura del loro caro ormai da parecchi anni hanno assimilato tale ruolo come elemento costitutivo ed essenziale della propria storia e della propria stessa identità, del senso della propria vita, anche se questo impegno esercita conseguenze pesanti sul loro benessere fisico ed emotivo.

 

Lo studio ha inoltre indagato i fattori che maggiormente influenzano il “burden” della cura. Sono state identificate tre variabili altamente significative: la presenza di sintomi d’ansia patologica nel caregiver, il fatto che persona curata e caregiver vivano nella stessa casa, ed il basso reddito. Proprio il basso reddito, come non è difficile da intuire (ma altresì importante documentare), è risultato essere la variabile che maggiormente predice il “burden” del caregiver rispetto a tutte le altre variabili considerate nella nostra ricerca».

 

Per quanto riguarda i risultati del trial clinico, si osserva come la gestione dei sintomi (misurata con un scala specifica) sia migliore nel gruppo di intervento, tale effetto sembra essere più evidente nel tempo. Non si osservano invece differenze significative per quanto riguarda la qualità della vita tra i due gruppi. Sono ancora in corso le analisi relative alla sostenibilità del protocollo (analisi sui costo efficacia), così da poter consegnare alle Istituzioni un modello assistenziale efficace e sostenibile che, secondo i principi della medicina palliativa, si basa su un approccio globale dei problemi fisici, spirituali e sociali della persona, nel pieno rispetto della sua autonomia e dei suoi valori, integrando i servizi già esistenti e non sostituendosi a essi.

 

Durante il 2018 è stato pubblicato anche un articolo che riporta i dati relativi allo studio qualitativo che è stato condotto all’interno del progetto. In particolare è stato sottolineato come l’intervento proposto sia stato efficacie nel ridurre i sintomi oltre al senso di isolamento nei persone e negli operatori sanitari. Sono state identificate come barriere chiave sia la scarsità di servizi disponibili sul territorio sia le procedure amministrative e la mancanza di una rete di supporto. Conseguentemente questi risultati suggeriscono che due importanti requisiti sono necessari affinché le cure palliative a domicilio siano efficaci per le persone con SM: il team che opera a domicilio deve essere ben collegato con i servizi del territorio come la riabilitazione.

 

Pubblicazioni

 Solari A, Giordano A, Patti F, Grasso MG, Confalonieri P, Palmisano L, Ponzio M, Borreani C, Rosato R, Veronese S, Zaratin P, Battaglia MA; PeNSAMI Project. Randomized controlled trial of a home-based palliative approach for people with severe multiple sclerosis. Mult Scler. 2018 Apr;24(5):663-674. doi: 10.1177/1352458517704078. Epub 2017 Apr 6.

 

Giovannetti AM, Borreani C, Bianchi E, Giordano A, Cilia S, Cipollari S, Rossi I, Cavallaro C, Torri Clerici V, Rossetti E, Stefanelli MC, Totis A, Pappalardo A, Occhipinti G, Confalonieri P, Veronese S, Grasso MG, Patti F, Zaratin P, Battaglia MA, Solari A; PeNSAMI project. Participant perspectives of a home-based palliative approach for people with severe multiple sclerosis: A qualitative study. PLoS One. 2018 Jul 12;13(7):e0200532. doi: 10.1371/journal.pone.0200532. eCollection 2018.

 

 

Linee Guida Europee per le persone con sclerosi multipla grave

L'ottimizzazione della cura delle persone con sclerosi multipla (SM) severa è ostacolata da una mancanza di consenso sulla definizione di SM grave e l'assenza di linee guida cliniche per sostenere il processo decisionale all'interno della comunità clinica. Scarsi sono gli studi prospettici diretti a questa popolazione specifica, ed emerge la necessità di approcci basati su evidenze scientifiche per migliorare la qualità, la sicurezza e sviluppare la disponibilità e l’accesso ai servizi sanitari. La creazione di questo documento scaturisce da un'iniziativa congiunta dell'Accademia Europea per la Neurologia (EAN), dell'Associazione Europea per le CP (EAPC) e della rete europea per le migliori pratiche e ricerche in Riabilitazione (RIMS). Il progetto si propone di elaborare le linee guida sulla pratica clinica per le persone con SM grave, utilizzando un approccio rigoroso e concentrandosi sui risultati rilevanti per le persone, utilizzabili anche da caregiver e operatori sanitari. Queste linee guida vogliono essere un valido supporto nelle decisioni cliniche per tutti coloro che operano in ambito sanitario e si prendono cura delle persone con SM grave. Le linee guida sono deputate anche ad informare i responsabili politici in merito allo sviluppo di cure standard destinate a queste persone.

 

Lo sviluppo delle linee guida seguirà un metodo specifico chiamato Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE), in linea con le raccomandazioni del 2015 della task force EAN relative alle linee guida per la gestione del paziente neurologico. L'approccio GRADE si basa su una valutazione sequenziale della qualità delle prove, seguita dalla valutazione dell'equilibrio tra vantaggi e svantaggi e infine su un giudizio sulla forza delle raccomandazioni. Durante il 2018 sono state individuate le domande cliniche, ciascuna con quattro componenti "PICO" (persone, interventi, comparatori, risultati benefici e dannosi) e il setting (gli input forniti dai professionisti della sanità, persone con SM e caregivers di nove paesi europei); sono stati identificati i risultati considerati più importanti per il processo decisionale. Per ogni domanda clinica sono state eseguite una o più revisioni sistematiche di studi controllati randomizzati, studi osservazionali e studi qualitativi, così come database (Medline, Biblioteca Cochrane, Embase, PsycInfo e CINAHL), registri, siti web su linee guida e health technology assessments e contattati gli esperti e gli autori dello studio.

 

Questo processo a portato alla definizione di 14 quesiti chiave che sono stati poi stati testati, utilizzando un approccio misto. In particolare è stata condotta una survey online, con il supporto delle Associazioni di persone, in otto paesi europei che ha arruolato nel complesso circa 1000 soggetti; uno studio pilota condotto su 20 persone con SM e 18 caregivers; alcuni focus group di persone con SM e caregiver in due paesi (Italia e Germania). Questo a portato all’identificazione di 10 domande chiave sia per il paziente che per il caregiver sulle quali saranno sviluppate le linee guida. Attualmente i risultati di questo processo sono.

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Neuroriabilitazione

Identificazione di outcome mediante scale cliniche e valutazione strumentale: un nuovo profilo funzionale per monitorare la progressione della disabilità nella SM (PROMOPRO-MS)

Lo studio è finalizzato a costruire un database composto da dati clinici, misure strumentali e questionari autosomministrati (Patient Centered Outcomes - PCO) in modo prospettico. Sono già stati raccolti dati su più di 900 persone con sclerosi multipla ed il progetto è in continua evoluzione. Scopo finale è lo sviluppo di algoritmi in grado di predire l’andamento della malattia e suggerire le strategie migliori per rendere personalizzati i trattamenti terapeutici, riabilitativi o farmacologici, con l’obiettivo di migliorare la qualità di vita delle persone con sclerosi multipla. I dati raccolti sinora sono stati analizzati attraverso un approccio di “machine learning” che ha prodotto come risultato preliminare l’identificazione di alcune misure sensibili nell’identificare il decorso di malattia. Il progetto si inserisce, inoltre, all’interno di iniziative internazionali, quali IConquerMS od altre iniziative che prevedono la analisi e la raccolta della medesima tipologia di dati anche in altri paesi europei e negli Stati Uniti.
Fiorini S, Verri A, Tacchino A, Ponzio M, Brichetto G, Barla A. A machine learning pipeline for multiple sclerosis course detection from clinical scales and patient reported outcomes. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 2015 Aug;2015:4443-6.

 

Riabilitazione cognitiva dell’attenzione nelle forme pediatriche di SM e valutazione tramite risonanza magnetica funzionale

Circa il 30% dei bambini e adolescenti con SM manifestano deficit cognitivi. Il deficit cognitivo nella sclerosi multipla pediatrica può avere un profondo impatto negativo sulle attività della vita quotidiana, in particolare per quanto riguarda il rendimento scolastico, indipendentemente dalla disabilità fisica. Siccome, al momento non è stato sviluppato nessun intervento specifico (né farmacologico né riabilitativo) che si sia dimostrato di sicura efficacia per il trattamento del deficit cognitivo nella popolazione pediatrica, l’obiettivo primario di questo studio è valutare la fattibilità e preliminarmente l’efficacia di un training computerizzato dell’attenzione, sviluppato ad hoc, in personecon SM a esordio pediatrico.

 

Gli obiettivi secondari sono:

a) la valutazione dell’impatto del programma su altre funzioni cognitive;

b) la valutazione di eventuali miglioramenti della performance del soggetto nelle attività quotidiane e scolastiche;

c) la valutazione dei predittori clinici e demografici di risposta al trattamento, inclusi gli indicatori di riserva cognitiva del soggetto,

d) in un sottogruppo di persone, lo studio RM delle modifiche della plasticità funzionale e strutturale dopo il training, da interpretare in combinazione con i risultati neuropsicologici.

 

Attualmente sono state reclutate le prime persone ai quali sono stati somministrati i test di screening e valutazione previsti dal progetto. Inoltre è stato rilasciato il tablet per la riabilitazione domiciliare attualmente in corso.

 

 

Effetto del trattamento riabilitativo su persone con SM progressiva

La neuroriabilitazione potrebbe essere un approccio particolarmente utile per le persone con sclerosi multipla (SM) con forma progressiva, siccome le opzioni di trattamento sono davvero limitate. Tuttavia, soprattutto per le forme progressive di SM non c’è ancora un completo accordo su quale programma terapeutico basato su esercizi funzionali finalizzati possa migliorare le attività della vita quotidiana. Precedentemente è stato dimostrato che in persone con SM con forma a ricadute e remissioni, esercizi funzionali finalizzati, se confrontati ad esercizi passivi, hanno un positivo impatto sia sulle capacità motorie comportamentali sia sulle misure di risonanza magnetica rispetto all’integrità della materia bianca. Tuttavia, fino ad oggi, la riabilitazione funzionale finalizzata è stata poco studiata nelle persone con SM progressiva. Nessuno studio, infatti, ha finora valutato l’effetto della riabilitazione funzionale finalizzata nella SM progressiva sia per quanto concerne le capacità comportamentali sia per quanto riguarda le misure di risonanza magnetica.

 

Lo studio “Correlati cerebrali strutturali e funzionali di riabilitazione dell’arto superiore in persone con SM progressiva”, in collaborazione con DINOGMI dell’Università di Genova e il Mount Sinai Hospital di New York, si è proposto di studiare in persone con SM progressiva sia il comportamento motorio sia misure di risonanza magnetica cerebrali, strutturali e funzionali, tramite un trattamento riabilitativo motorio dell’arto superiore della durata di 3 mesi basato su esercizi funzionali. I 26 soggetti reclutati sono stati divisi in due gruppi, il primo riceveva un trattamento attivo mentre il secondo un trattamento passivo per l’arto superiore. I risultati hanno mostrato un’efficacia maggiore del trattamento attivo sia dal punto di vista comportamentale (valutato con test standard per l’abilità manuale fine) che funzionale (valutato con risonanza magnetica).

 

 

Implementazione delle scale cliniche per valutare le funzioni dell’arto superiore

La sclerosi multipla (SM) è caratterizzata da un progressivo deficit a carico di diversi sistemi funzionali che si traducono nella impossibilità a eseguire funzioni. I deficit a carico dell’arto superiore (AS) sono spesso considerati meno disabilitanti dei deficit a carico degli arti inferiori, pertanto le modalità di valutazione, anche attraverso scale cliniche, non sono ancora sviluppate in modo importante. Accanto al test principale di valutazione degli arti superiori, il 9 Hole Peg Test (9HPT), test legato alla motilità fine della mano, sono presenti pochi questionari autosomministrati per definire i diversi ambiti di deficit a carico dell’arto superiore. Accanto a questo è fondamentale poter quantificare con sistemi oggettivi il deficit funzionale a carico degli arti superiori. In questo contesto, le tavolette grafiche si sono dimostrate in grado di fornire valori numerici del movimento, fornendo parametri indicatori di tremore e atassia, nonostante non siano disponibili dati normativi. Lo studio, effettuato in collaborazione con ASL3 Genovese dal titolo “La funzione dell’arto superiore in SM: creazione di un data-set per ottenere dati normativi di misure soggettive e oggettive e sviluppo di uno strumento di valutazione SM specifico”, ha l’obiettivo di creare un database di dati normativi sia per le scale autosomministrate (MAM-36, Abilhand, DASH e MAL) che per i sistemi oggettivi (9HPT, tavolette grafiche) sulla funzione degli arti superiori nelle persone con SM. L’obiettivo finale è quello di sviluppare una scala autosomministrata, specifica per SM, per la valutazione della funzione degli arti superiori. Attualmente si sta procedendo alla fase di elaborazione dei dati.

 

L’effetto del Pilates su persone con SM a ricadute e remissioni.

 Recentemente un metodo alternativo molto popolare per il mantenimento e miglioramento di equilibrio e cammino è il Pilates, una tecnica di esercizio basata sulla stabilizzazione dei muscoli del corpo e su un approccio olistico che tramite la corretta esecuzione di sei principi fondamentali (concentrazione, controllo, centramento, fluidità, precisione, respirazione) aumenta la consapevolezza corporea diminuendo l’impatto al suolo e lo stress articolare. Gli esercizi di Pilates possono essere eseguiti a vari livelli di intensità a seconda delle capacità della persona. Nonostante la mancanza di evidenza scientifica a supporto dell’efficacia del Pilates, molti professionisti stanno promuovendone l’uso come strategia di trattamento nel caso di ictus o negli anziani.

 

Recentemente è cresciuto anche l’interesse per l’utilizzo del Pilates nella sclerosi multipla. Tuttavia, anche in questo caso, si hanno poche evidenze scientifiche nonostante l’interesse sia forte e vengano riportati miglioramenti in equilibrio e deambulazione da parte delle PcSM che lo praticano costantemente. Per questa ragione attraverso il progetto MS-FIT si vuole testare se gli esercizi di Pilates, rilasciati tramite un sistema basato su Microsoft Kinect Motion Controller Xbox, può essere un buon metodo per promuovere l’attività fisica, l’integrazione sensorimotoria e la stimolazione cognitiva. In tal modo, questo pseudo-Pilates potrebbe rappresentare un’opzione di trattamento per migliorare la fatica, l’equilibrio e la capacità di camminare delle persone con sclerosi multipla; il pseudo-Pilates potrebbe essere così suggerito dal clinico come un’attività fisica da essere integrata nella vita quotidiana.

 

Obiettivi specifici di questo studio sono:

Uno studio di fattibilità per rifinire aspetti tecnici del sistema MS-FIT basato su Kinect, valutare l’accettabilità e la soddisfazione all’uso da parte di PcSM, per valutare il processo di reclutamento, l’aderenza all’intervento, il numero di drop-out e identificare potenziali problematiche, per valutare le necessità in termini risorse umane per il successivo studio randomizzato controllato (RCT), per stimare l’effetto dell’intervento e la sua varianza necessari per calcolare l’appropriata grandezza del campione per l’RCT.

Un RCT per valutare l’effetto di un intervento di attività fisica con esercizi di Pilates in persone con sclerosi multiplaautosomministrato a domicilio tramite il sistema MS-FIT.

 

 

Migliorare le funzioni cognitive in persone con sclerosi multipla progressiva: studio multi-bracci, randomizzato, in cieco, controllato di riabilitazione cognitiva ed esercizio aerobico

Dagli anni 80 in poi si è assistito ad un incremento esponenziale degli studi di ricerca focalizzati sulla valutazione e il trattamento dei disturbi cognitivi nella sclerosi multipla. Evidenze sperimentali dimostrano che i disturbi cognitivi colpiscono circa il 40-70% delle persone con SM, indipendentemente dalla forma del disturbo (RR, SP, PP). Le difficoltà a carico del funzionamento cognitivo sono spesso associate a misure di integrità cerebrale (e.g., atrofia cerebrale, aumento nel volume del terzo ventricolo e/o nell’ippocampo). Tuttavia non risultano essere correlati con la durata di malattia, l’età e la severità della disabilità fisica. Il quadro cognitivo delle persone con SM appare generalmente caratterizzato da difficoltà a carico della velocità di elaborazione dell’informazione, dell’attenzione, della memoria, delle funzioni esecutive e delle capacità visuo-percettive. Negli ultimi anni, un numero crescente di studi ha dimostrato l’importanza della riabilitazione cognitiva (RC) per il trattamento delle disfunzioni cognitive nella SM. La RC è un provvedimento volto al raggiungimento del massimo grado di autonomia e di indipendenza possibile, attraverso il recupero e/o la compensazione delle abilità cognitive e comportamentali compromesse (Mazzucchi, 1999).

 

Disegno dello studio:

Il campione è di 360 persone con diagnosi confermata di SM e forma SP o PP. FISM si impegna a reclutare 30 persone.

 

Il progetto, della durata di 4 anni, si propone di:

• Determinare se la riabilitazione cognitiva e l’esercizio aerobico siano trattamenti efficaci per i disturbi cognitivi in PcSM progressiva.

• Valutare se la riabilitazione cognitiva e l’esercizio aerobico, combinati, abbiano effetti sinergici nel trattamento dei disturbi cognitivi in PcSM progressiva.

• Valutare l’impatto sulla vita quotidiana dei cambiamenti cognitivi dopo interventi di riabilitazione differenti.

• Valutare i substrati cerebrali strutturali e funzionali degli eventuali cambiamenti cognitivi dopo interventi di riabilitazione differenti

 

Scopo principale del presente progetto riguarda, dunque, la valutazione dell’efficacia di un intervento riabilitativo per le funzioni cognitive, in cui verranno messi a confronto quattro gruppi di trattamento. Il primo gruppo riceverà riabilitazione motoria aerobica e riabilitazione cognitiva (EX+CR), il secondo gruppo riabilitazione motoria aerobica e placebo di riabilitazione cognitiva (EX+CR-S), il terzo placebo di riabilitazione motoria e riabilitazione cognitiva (EX-S+CR). Infine, il quarto gruppo riceverà placebo di riabilitazione cognitiva e motoria (EX-S+CR-S).

 

Prima delle 12 settimane di trattamento, per le quali è richiesto un impegno di 2 sedute alla settimana separate da almeno un giorno di riposo, verranno eseguite le valutazioni previste dal protocollo.

 

In particolare sono previste:

• Valutazione con test neuropsicologici per la velocità di elaborazione dell’informazione, la memoria verbale e quella visiva (i.e., BICAMS).

• Valutazione con test motori su cicloergometro e del cammino (i.e., CPET/IET, 6-MWT).

• Valutazione dell’interferenza cognitivo-motoria durante il cammino.

• Valutazione tramite questionari auto-riportati per fatica, deambulazione, stato dell’umore, qualità di vita (i.e., FAMS4, EQ-5D-5L, MSIS-29, 12-item MS Walking Scale, PDQ, MFIS).

 

Le stesse valutazioni verranno eseguite immediatamente al termine del periodo di trattamento e a sei mesi da questo. Tutti i partecipanti saranno contattati telefonicamente anche dopo tre mesi dal termine del trattamento e verrà loro eseguita una breve intervista strutturata.

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Ultimo aggiornamento giugno 2019