Ormoni

C’è un crescente interesse della comunità scientifica verso l’interazione tra sistema immunitario ed ormoni, soprattutto quelli sessuali [1]. I dati derivanti dalla ricerca di laboratorio confermano che gli ormoni hanno un’azione sull’attività delle cellule del sistema immunitario, per esempio gli estrogeni sono coinvolti nei processi immunomodulatori che influenzano il rilascio di fattori pro- o anti-infiammatori (citochine e chemochine) da parte delle cellule immunitarie [2] [3].

Per chiarire questi aspetti sono stati condotti numerosi studi volti a confrontare l’attività del sistema immunitario nei due sessi e in diverse fasi ormonali per esempio durante il ciclo mestruale, la gravidanza e la menopausa, evidenziandone l’impatto sul decorso di malattie immunomediate come la sclerosi multipla.

Dal punto di vista clinico sono stati pubblicati numerosi lavori scientifici in merito alla correlazione tra decorso clinico della SM e fluttuazioni ormonali, in particolare degli ormoni sessuali femminili. L’esempio più eclatante deriva dalla gravidanza, periodo nel quale si osserva la progressiva riduzione dell’attività di malattia in concomitanza con l’aumento dei livelli ematici di estrogeno e progesterone (riduzione del numero di ricadute del 70-80%) nell’ultimo trimestre, poi seguito da un nuovo aumento dei livelli di attività di malattia nel post-partum [4].

Altri dati interessanti derivano dal ciclo ovarico, in cui progesterone ed estrogeno fluttuano fisiologicamente; in alcune persone con SM recidivante remittente è descritto l’aumento della frequenza delle recidive durante la fase pre-mestruale [5]. In un altro studio è stato dimostrato che le donne con SM presentano livelli più bassi di estrogeno rispetto alle donne che non avevano la malattia durante la fase follicolare [6]. Analoga relazione tra decorso della malattia e fluttuazioni dei livelli degli ormoni sessuali è stata osservata in altre malattie autoimmuni, come l’artrite reumatoide [7].

Alla luce di tali osservazioni sono stati condotti diversi studi, sia su modelli animali sia sull’uomo, con lo scopo di identificare l’eventuale effetto di trattamenti farmacologici ormonali sul decorso della malattia. I risultati di un piccolo studio clinico condotto nei primi anni 2000 in donne con SM RR hanno mostrato una diminuzione nell’attività di malattia determinata con risonanza magnetica durante il trattamento ormonale con estriolo [8]. Più recentemente sono stati condotti due studi di fase 2 che hanno dimostrato un effetto protettivo dalla somministrazione di estrogeni in associazione a trattamenti immunomodulatori approvati quali  interferone-β [9] e  glatiramer acetato [10]. Per quanto concerne il progesterone è stato condotto un singolo studio (POPARTMUS), concluso senza risultati incoraggianti, in cui si valutava l’effetto della somministrazione di tale ormone nel periodo del post-partum [11].

Esistono dati contrastanti riguardo l’effetto della terapia contraccettiva ormonale orale sul decorso della sclerosi multipla. Alcuni autori non hanno descritto alcun impatto della terapia ormonale sul decorso di malattia [12], altri ne hanno messo in luce il possibile effetto favorevole [13] o, al contrario, sfavorevole [14]. I risultati di uno studio recentemente pubblicato sulla rivista Multiple Sclerosis Journal, in cui sono state coinvolte 162 donne con SMRR, sembrano confermare che l’uso di terapia ormonale contraccettiva non è associata ad un rischio maggiore di ricadute evidenziando al contrario un possibile effetto protettivo [15].

Tra gli ormoni sessuali maschili il testosterone è stato dimostrato avere un ruolo protettivo nei confronti delle malattie autoimmuni come la SM [16]; in particolare sono stati pubblicati studi che ne descrivono proprietà neuroprotettive [17] [18].

In conclusione i dati a nostra disposizione dimostrano l’esistenza di una stretta correlazione tra assetto ormonale e attività del sistema immunitario. Molti altri studi sono però necessari per ampliare le conoscenze in tale campo e comprendere se davvero esistono, e quali possono essere, i risvolti terapeutici.

Bibliografia

1. Mills, E.A., A. Mirza, and Y. Mao-Draayer, Emerging Approaches for Validating and Managing Multiple Sclerosis Relapse. Front Neurol, 2017. 8: p. 116.

2. Zozulya, A.L. and H. Wiendl, The role of regulatory T cells in multiple sclerosis. Nat Clin Pract Neurol, 2008. 4(7): p. 384-98.

3. Aristimuno, C., et al., Sex-hormone receptors pattern on regulatory T-cells: clinical implications for multiple sclerosis. Clin Exp Med, 2012. 12(4): p. 247-55.

4. Finkelsztejn, A., et al., What can we really tell women with multiple sclerosis regarding pregnancy? A systematic review and meta-analysis of the literature. BJOG, 2011. 118(7): p. 790-7.

5. Zorgdrager, A. and J. De Keyser, The premenstrual period and exacerbations in multiple sclerosis. Eur Neurol, 2002. 48(4): p. 204-6.

6. Foroughipour, A., et al., Evaluating sex hormone levels in reproductive age women with multiple sclerosis and their relationship with disease severity. J Res Med Sci, 2012. 17(9): p. 882-5.

7. Hughes, G.C. and D. Choubey, Modulation of autoimmune rheumatic diseases by oestrogen and progesterone. Nat Rev Rheumatol, 2014. 10(12): p. 740-51.

8. Sicotte, N.L., et al., Treatment of multiple sclerosis with the pregnancy hormone estriol. Ann Neurol, 2002. 52(4): p. 421-8.

9. Pozzilli, C., et al., Oral contraceptives combined with interferon beta in multiple sclerosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2015. 2(4): p. e120.

10. Voskuhl, R.R., et al., Estriol combined with glatiramer acetate for women with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol, 2016. 15(1): p. 35-46.

11. Vukusic, S., et al., The Prevention of Post-Partum Relapses with Progestin and Estradiol in Multiple Sclerosis (POPART'MUS) trial: rationale, objectives and state of advancement. J Neurol Sci, 2009. 286(1-2): p. 114-8.

12. Zapata, L.B., et al., Contraceptive use among women with multiple sclerosis: a systematic review. Contraception, 2016. 94(6): p. 612-620.

13. Gava, G., et al., Long-term influence of combined oral contraceptive use on the clinical course of relapsing-remitting multiple sclerosis. Fertil Steril, 2014. 102(1): p. 116-22.

14. Hellwig, K., et al., Oral Contraceptives and Multiple Sclerosis/Clinically Isolated Syndrome Susceptibility. PLoS One, 2016. 11(3): p. e0149094.

15. Bove, R., et al., Oral contraceptives and MS disease activity in a contemporary real-world cohort. Mult Scler, 2017: p. 1352458517692420.

16. Pakpoor, J., et al., Testicular hypofunction and multiple sclerosis: Cause or consequence? Reply. Ann Neurol, 2014. 76(5): p. 765-6.

17. Kurth, F., et al., Neuroprotective effects of testosterone treatment in men with multiple sclerosis. Neuroimage Clin, 2014. 4: p. 454-60.

18. Hussain, R., et al., The neural androgen receptor: a therapeutic target for myelin repair in chronic demyelination. Brain, 2013. 136(Pt 1): p. 132-46.

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