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Newsletter MSIF - marzo 2013

22/03/2013

 

26 marzo 2013

Riproduzione e rischio di sclerosi multipla
In questo studio i ricercatori hanno analizzato l’età al primo parto e il numero delle nascite per valutare se potessero avere un effetto sul rischio di sviluppare la SM, considerando che l’incidenza della SM in Danimarca dal 1970 è raddoppiata nelle donne, ed è rimasta sostanzialmente la stessa negli uomini. Questo studio ha incluso 1403 persone con SM di entrambi i sessi, con esordio di malattia tra il 2000 e il 2004. Per ogni caso, sono stati associati 25 controlli per sesso, anno di nascita e comune residenziale. I risultati hanno mostrato che più femmine tra i pazienti rispetto ai controlli presentavano poche o nessuna nascita prima dell’esordio clinico, ma solo nei cinque anni precedenti all’esordio. Le nascite avvenute nei cinque anni precedenti all’esordio clinico riducevano il rischio di esordio di SM nelle donne. L’età dei genitori al primo parto non ha presentato effetti sul rischio di SM. In conclusione questo studio non suggerisce che vi sia una casualità inversa tra il parto e la e SM.
Reproduction and the risk of multiple sclerosis. Magyari M, Koch-Henriksen N, Pfleger CC. Mult Scler. 2013 Mar 18. [Epub ahead of print]

 

Safinamide e Flecainide proteggono gli assoni e riducono l’attivazione della microglia in modelli sperimentali di SM
È noto che la degenerazione assonale è la causa principale della disabilità permanente nella SM. Si è visto che gli agenti che bloccano il canale del sodio proteggono gli assoni della sostanza bianca contro la degenerazione in modelli sperimentali di SM, anche se non è ancora certo se questa protezione sia dovuta ad un effetto diretto sugli assoni o avvenga in modo indiretto tramite modulazione immunitaria. Questo gruppo di ricerca ha analizzato la capacità degli agenti che bloccano il canale del sodio Safinamide e Flecainide nel proteggere gli assoni della sostanza bianca in due forme di encefalomielite sperimentale autoimmune (ESA, modello di SM). La Safinamide ha fornito una protezione significativa contro il deficit neurologico e la degenerazione assonale nell’ESA, anche quando la somministrazione era ritardata fino a dopo l’esordio dei deficit neurologici. Si è osservata inoltre una riduzione significativa dell’attivazione della microglia/macrofagi all’interno del sistema nervoso centrale. Anche la Flecainide è risultata potente nella soppressione dell’attivazione della microglia in ESA. Per verificare se la soppressione della microglia era un effetto indiretto della riduzione del danno assonale, oppure era dovuta ad un effetto diretto della Safinamide sulle cellule microgliali, è stata esaminata l’azione della stessa in vitro, su culture primarie di cellule microgliali di ratto. La Safinamide ha ridotto la produzione di superossido microgiale e ha potenziato la produzione di anti-glutatione, indicando che la soppressione della microglia era un effetto diretto. Questo dimostra che la Safinamide è efficace nella proteggere gli assoni dalla degenerazione nell’ESA, con un effetto diretto sulla microglia. Nel complesso, lo studio ha  dimostrato il potenziale ruolo della Safinamide come agente neuroprotettivo nella SM.
Safinamide and flecainide protect axons and reduce microglial activation in models of MS. Morsali D, Bechtold D, Lee W. Brain. 2013 Mar 20. [Epub ahead of print]

 

Disfunzioni cognitive nelle sclerosi multipla primariamente progressiva e recidivante remittente
Questo studio ha analizzato le abilità cognitive di persone con SM primariamente progressiva (SMPP) e con SM recidivante remittente (SMRR) rispetto a controlli sani e confrontate con gli schemi cognitivi di questi tipi di SM. In questo studio sono stati reclutati, 41 persone con SMPP, 60 con SMRR e 415 controlli. I controlli sono stati divisi in 20 gruppi in base all’età, sesso e livello di istruzione. Una grande batteria di test neuropsicologici è stata applicata ai partecipanti, compresa la versione modificata della Brief Repeatable Battery, test di Stroop, test computerizzato della batteria del Test of Attentional Performance, il test di calibrazione numerica e la Figura Complessa di Rey. I ricercatori hanno visto che le persone con SMPP hanno eseguito i test in modo peggiore rispetto ai controlli inoltre, queste persone presentavano un vasta gamma di deficit cognitivi nella velocità di elaborazione delle informazioni, nell’attenzione della memoria di lavoro, nelle funzioni esecutive e nella memoria episodica verbale. Le persone con SMRR sono risultate peggiori rispetto ai controlli nel compito di sostituzione computerizzato cifra-simbolo e nel test di vigilanza, nel tempo di reazione per la scansione visiva, e nel test Paced-Auditory Serial Addition Test-3 secondi. Perciò i problemi nelle persone con SMRR erano limitati alla velocità di elaborazione delle informazioni e alla memoria di lavoro.

Nel complesso questi risultati mostrano che le persone con SMPP avevano peggiori punteggi dei test neuropsicologici e presentavano maggiori disfunzioni nei domini cognitivi rispetto a persone con SMRR.

Cognitive impairment differs between primary progressive and relapsing-remitting MS. Ruet A, Deloire M, Charré-Morin J. Neurology.

 

19 marzo 2013

 

 Modello per predire il passaggio da SMRR ad un decorso di malattia secondariamente progressivo
Questo studio longitudinale di 5 anni ha analizzato i parametri demografici, clinici e di risonanza magnetica (RM) che potrebbero predire i cambiamenti di decorso clinico della SM. I parametri clinici e di risonanza (lesioni della sostanza bianca e grigia, compresi le lesioni del midollo spinale e l’assottigliamento della zona corticale globale e regionale) sono stati analizzati in un gruppo di 334 persone con SM recidivante remittente (SMRR) e in un gruppo di validazione indipendente composto da 84 persone con SMRR. Durante la sperimentazione, il 19.7% delle persone con SMRR sono entrate nella fase secondariamente progressiva della malattia. L’età, il volume delle lesioni corticali e il volume corticale cerebellare all'inizio dello studio erano in grado di predire il decorso clinico di malattia. Il modello, con incluse solo queste tre variabili, ha correttamente identificato il 94% di persone con SM di tipo recidivante remittente e l’87,8% di persone che sono passate ad un decorso secondariamente progressivo. Quando l’analisi è stata applicata al set di validazione, è stato osservato un tasso di errore simile (8,4%). I danni della sostanza grigia appaiono giocare un ruolo molto importante nella determinazione del decorso clinico della SM. In conclusione, questo studio dimostra un modello predittivo basato su età, lesioni corticali e volume cerebrale corticale, in grado di spiegare la probabilità di persone con SMRR di entrare nella fase progressiva.
Calabrese M, Romualdi C, Poretto V, The changing clinical course of multiple sclerosis: A matter of grey matter Ann Neurol. 2013 Mar 12. doi: 10.1002/ana.23882. [Epub ahead of print]

 

Il ruolo del gene HLA-DRB1 sulla patologia del midollo spinale nella SM
I ricercatori hanno effettuato analisi genetiche e patologiche su tessuti post mortem, congelati e fissati, derivati da un coorte di casi, patologicamente confermati con la sclerosi multipla. L’allele HLA-DRB1 è stato genotipizzato per selezionare sottogruppi, concordanti per età e sesso, di casi positivi (n=21) o negativi (n=26) per HLA-DRB1*15 per effettuare analisi patologiche. Il midollo spinale è stato analizzato a tre livelli (cervicale, toracico e lombare) per visualizzare mielina, assoni e attività infiammatoria. I ricercatori hanno poi analizzato l’influenza dell’allele HLA-DRB1*15 sulle misure dei risultati patologici. Hanno visto che la presenza dell’allele HLA-DRB1*15 aumentava significativamente il grado di demielinizzazione, di infiammazione parenchimale e lesionale nel midollo spinale. L’infiammazione delle meningi, inoltre, correlava significativamente con la perdita assonale delle piccole fibre nel midollo spinale lombare soltanto nei casi positivi per HLA-DRB1*15. Pertanto, HLA-DRB1*15 influenza la patologia a livello del midollo spinale nella sclerosi multipla. Questo mette in evidenza come i geni e fenotipi clinici possono essere collegati utilizzando la patologia microscopica.
Deluca GC, Alterman R, Martin JL, Casting light on multiple sclerosis heterogeneity: the role of HLA-DRB1 on spinal cord pathology  Brain. 2013 Mar 12. [Epub ahead of print]

 

Distinzione della distribuzione delle lesioni cerebrali nella NMO e nella SM
In questo studio i ricercatori hanno cercato di identificare le differenze nella distribuzione di lesioni cerebrali evidenziate con risonanza, tra casi con neuromielite ottica (NMO) positivi per aquaporina-4 e persone con SMRR, utilizzando una mappatura quantitativa delle lesioni. Hanno analizzato 44 persone con NMO, positive per l’anticorpo aquaporina-4, e 50 persone con SMRR. Per ciascuna persona hanno creato una mappa delle lesioni T2 al fine di confrontare le due malattie con analisi di probabilità di lesione. I ricercatori hanno visto che il 63% delle persone con NMO avevano lesioni cerebrali e tra questi il 27% avevano una diagnosi di SM. Quando hanno confrontato la probabilità di distribuzione e gli attributi morfologici delle lesioni in ciascun gruppo, hanno rilevato che il criterio della presenza di almeno una lesione adiacente al corpo del ventricolo laterale e nel lobo temporale inferiore, o la presenza di una lesione subcorticale fibra-U o un tipo di lesione Dawson finger, potrebbe distinguere le persone con SM da quelle con NMO con il 92% di sensibilità, il 97% di specificità, il 98% di valore predittivo positivo e l’86% di valore predittivo negativo. Pertanto, la distribuzione e la morfologia delle lesioni cerebrali alla risonanza sono in grado di permettere la distinzione tra SMRR e NMO.
Matthews L, Marasco R, Jenkinson M, Distinction of seropositive NMO spectrum disorder and MS brain lesion distribution  Neurology. 2013 Mar 13. [Epub ahead of print]

 

 

5 marzo 2013

 

Fetuina-A: un nuovo biomarcatore dell’attività di malattia
In questo studio i ricercatori hanno analizzato se la fetuina-A possa essere un indicatore dell’attività di malattia nella SM. La fetuina-A è una proteina sierica, secreta principalmente dal fegato, che esplica la sua funzione in una ampia varietà di processi fisiologici e patologici. Recentemente è stata indicata come potenziale biomarcatore nella SM, con molteplici funzioni, incluso un ruolo nel sistema immunitario. I ricercatori hanno visto che i livelli di fetuina-A risultavano ridotti nel liquido cerebrospinale in persone con SM, dopo un anno dal trattamento con natalizumab.

È interessante notare che il 69% di coloro che erano trattati con natalizumab presentavano una riduzione dei livelli di fetuina-A che correlava con il tasso di risposta al trattamento con natalizumab. La fetuina-A inoltre risultava aumentata nelle lesioni demielinizzate e nella sostanza grigia all'interno del tessuto cerebrale nella SM. Inoltre nel modello sperimentale di SM, ESA (Encefalomielite Sperimentale Autoimmune), hanno visto che la fetuina-A era elevata nei neuroni in degenerazione, presenti intorno alle lesioni demielinizzate e che i soggetti che risultavano deficitari per la fetuina-A avevano un ritardo all’esordio della malattia e una ridotta gravità dei sintomi dell’ESA. Pertanto, questo studio dimostra che la fetuina-A presente nel liquido cerebrospinale è un biomarcatore di attività di malattia e di risposta al trattamento con natalizumab nella SM e che potrebbe giocare un ruolo significativo nei processi della malattia, ma questo deve essere studiato ulteriormente.
Harris VK, Donelan N, Yan QJ. Cerebrospinal fluid fetuin-A is a biomarker of active multiple sclerosis Mult Scler. 2013 Feb 25. [Epub ahead of print]

 

Studio clinico di fase III sugli effetti del teriflunomide nella SMRR
In questo studio randomizzato controllato, i ricercatori hanno analizzato gli effetti del teriflunomide orale sulla SM attraverso immagini di Risonanza Magnetica (RM). Nel presente studio 1088 persone con SMRR sono state assegnate random al trattamento con 7mg o 24mg di teriflunomide, somministrato una volta al giorno oppure al placebo, per 108 settimane. La valutazione primaria dello studio era il tasso annuale di ricadute, e quella secondaria comprendeva una confermata progressione di disabilità. Il maggiore risultato alla RM era il cambiamento nel volume totale delle lesioni. Il volume totale delle lesioni è risultato più basso nel 67,4% e nel 39,4% dei gruppi a14mg e 7mg di farmaco rispettivamente, rispetto al placebo. Complessivamente, il teriflunomide ha mostrato esiti favorevoli sull’attività cerebrale valutata attraverso RM, con un effetto dose dipendente evidente su diversi marcatori. Questi risultati si integrano con i dati clinici del teriflunomide che mostrano riduzioni significative del tasso di ricadute e della progressione di malattia.
Wolinsky JS, Narayana PA, Nelson F. Magnetic resonance imaging outcomes from a phase III trial of teriflunomide. Mult Scler. 2013 Feb 27. [Epub ahead of print]

 

Il “segno della vena centrale” come aiuto nella diagnosi di SM
Questo gruppo di ricercatori ha valutato il valore discriminatorio del “segno della vena centrale” (CVS), ovvero la presenza di una piccola vena parenchimale al centro delle lesioni della sostanza bianca, in un sottogruppo di persone dove i risultati evidenziati con la tecnica di immagini SWI (Susceptibility Weighted Imaging) possano eventualmente implementare la caratterizzazione di diagnosi differenziale delle lesioni della sostanza bianca SM e non SM al momento della prima immagine. Utilizzando tecniche di RM a 3 T, sono state incluse 28 lesioni della sostanza bianca di 14 persone con almeno una lesione circoscritta >5mm e non più di 8 lesioni non confluenti >3mm. Da questo, cinque soggetti hanno soddisfatto i criteri di McDonald rivisti per la SM e a nove soggetti sono state fatte diagnosi alternative. Sono state evidenziate diciannove lesioni SM e nove lesioni non SM >5mm. Una vena centrale è stata riscontrata nel 84% delle lesioni SM e nell’11% delle lesioni non SM. Il CVS è risultato un discriminatore altamente significativa (p <0,001) tra lesioni SM e non SM. Pertanto, in conclusione, il CVS non si trova esclusivamente nelle lesioni SM ma la tecnica SWI può essere un complemento utile per la diagnosi di pazienti con possibile SM.
Kau T, Taschwer M, Deutschmann H. The "central vein sign": is there a place for susceptibility weighted imaging in possible multiple sclerosis? Eur Radiol. 2013 Feb 22. [Epub ahead of print]

 

 

12 marzo 2013

 Relazione tra lesioni nella sostanza bianca cerebrale e l’atrofia nella sostanza grigia profonda nella SM
I ricercatori hanno analizzato la relazione tra lesioni nella sostanza bianca cerebrale e l’atrofia nella sostanza grigia profonda nella SM. In questo studio cross-sezionale sono state esaminate, con risonanza magnetica a 3 Tesla, 249 persone con Sindrome Clinicamente Isolata (CIS) o con SM recidivante remittente (SMRR) e 49 controlli sani. Gli autori hanno analizzato la relazione spaziale tra lesioni della sostanza bianca e l’atrofia della sostanza grigia profonda, utilizzando una mappa probabilistica delle lesioni della sostanza bianca attraverso una regressione multipla “voxel-wise”, che includeva quattro variabili derivate dall’atrofia regionale della sostanza grigia profonda. Questi ricercatori hanno trovato che le lesioni della sostanza bianca e l’atrofia nella sostanza grigia profonda sono collegate spazialmente. Da questi risultati gli autori hanno ipotizzato che le lesioni della sostanza bianca contribuiscono all’atrofia della sostanza grigia profonda attraverso la patologia assonale.
Mühlau M, Buck D, Förschler. White-matter lesions drive deep gray-matter atrophy in early multiple sclerosis: support from structural A MRI. MultScler. 2013 Mar 5. [Epub ahead of print]

 

Disfunzioni cognitive e lesioni della sostanza bianca nella SM
Questo studio ha analizzato l’estensione della gravità del danno della sostanza bianca, utilizzando una metodica di risonanza a tensore di diffusione di immagini (DTI), per distinguere le persone con SM con funzioni cognitive conservate (CP), da quelle con disfunzioni cognitive (CI). Utilizzando le immagini RM e DT di 35 persone CP, 20 CI e 30 soggetti sani, in particolare, gli autori hanno analizzato l’anisotropia frazionale (FA), la diffusione media, la diffusione radiale e quella assiale dello scheletro della sostanza bianca. Si è visto che la FA era diminuita del 49% della sostanza bianca analizzata nei soggetti CP e del 76% nei CI. Entrambi i gruppi hanno mostrato una riduzione della FA nel corpo calloso, nel fascicolo longitudinale superiore e inferiore, nel tratto corticospinale, nel cingolo e fornici, ma la riduzione era significativamente peggiore nel gruppo CI. Danni addizionali sono stati osservati nel talamo, nelle aree corticali, nel tronco cerebrale e nel cervelletto delle persone con CI. Pertanto, questo studio dimostra che i cambiamenti di integrità della sostanza bianca sono stati trovati in aree di grande rilevanza per lo svolgimento delle funzioni cognitive in persone SM con disfunzioni cognitive. Queste alterazioni della sostanza bianca possono essere connesse con i deficit cognitivi e questo aumenta la possibilità che la tecnica DTI possa essere utile per il monitoraggio delle disfunzioni cognitive nella SM.
Hulst HE, Steenwijk MD, Versteeg. A Cognitive impairment in MS: Impact of white matter integrity, gray matter volume, and lesions. Neurology. 2013 Mar 6. [Epub ahead of print]

 

Nuovo test cognitivo per valutare la velocità dell’elaborazione delle informazioni nella SM
È noto che le disfunzioni cognitive sono una caratteristica importante della SM. L’ alterazione della velocità dell’elaborazione delle informazioni è il deficit cognitivo più comunemente osservato nella SM. Questo studio ha analizzato un nuovo test per la velocità dell’elaborazione delle informazioni, chiamato Test Computerizzato di Velocità Cognitiva (Computerised Speed Cognitive Test - CSCT), che può essere facilmente somministrato nella pratica clinica giornaliera per valutare le disfunzioni di velocità dell’elaborazione delle informazioni. Un gruppo di 60 persone con SMRR, 41 SMPP e 415 soggetti sani di controllo sono stati sottoposti ad una batteria di test per la velocità dell’elaborazione delle informazioni, che comprendevano la valutazione dei tempi di reazione di un sottogruppo della batteria del “Test of Attentional Performance” e il CSCT. Il CSCT è costituito da una chiave visualizzata sulla parte superiore dello schermo del computer con un elenco di nove simboli, che riportano sotto una lista di nove cifre. La sequenza di cifre e simboli della chiave viene generata automaticamente in ciascuna sessione di training e test. Il CSCT ha presentato una buona affidabilità, inoltre, nelle persone con SM si è osservata una forte correlazione tra il CSCT e il test SDMT (Symbol Digit Modalities Test) e con altri test di valutazione della velocità dell’elaborazione delle informazioni. Il CSCT presentava la migliore sensibilità nel rilevare le disfunzioni della velocità dell’elaborazione delle informazioni ed è risultato uno dei test più accurati tra le vaie batterie di test applicati. Questo test potrebbe essere utilizzato sia come parte di una più grande batteria di test neuropsicologici, sia dai neurologi nella pratica clinica giornaliera.
Ruet A, Deloire MS, Charré-Morin J A new computerised cognitive test for the detection of information processing speed impairment in multiple sclerosis. Mult Scler. 2013 Mar 4. [Epub ahead of print]