La ricerca, intitolata «The contribution of BTK signaling in myeloid cells to neuroinflammation», ha indagato le modalità con cui la proteina BTK (tirosina chinasi di Bruton) agisce nelle cellule immunitarie mieloidi.

Negli ultimi anni sono stati realizzati diversi studi clinici su farmaci inibitori della tirosina chinasi di Bruton, un proteina presente in varie popolazioni cellulari che contribuiscono alla sclerosi multipla. 

Come ricorda la dottoressa Farina, «i farmaci inibitori della BTK possono colpire i linfociti B e le cellule mieloidi, quali monociti, macrofagi e microglia. Noi siamo andati a verificare l’effetto dell’esposizione al farmaco inibitore della BTK chiamato evobrutinib sia in cellule mieloidi ricavate da soggetti sani e soggetti con sclerosi multipla, sia nel modello animale di SM (l’EAE)».

Cellule ricavate da persone con sclerosi multipla e soggetti sani

Quando i monociti preparati dal sangue delle persone vengono esposti agli inibitori della BTK – segnala la dottoressa Farina - «si notano delle variazioni nell’espressione di due molecole in particolare: una, VLA4, serve per la migrazione della cellula verso il sistema nervoso centrale e l’altra, CD163, è un recettore di membrana utile alla rimozione dei detriti di mielina». 

Cosa si osserva nel modello animale di sclerosi multipla

L’intervento terapeutico con evobrutinib, osserva ancora Cinthia Farina «ha fatto sì che gli animali trattati stessero un po’ meglio e che questa minore gravità dell’EAE si associasse a una lieve ma significativa riduzione delle cellule mieloidi di tipo infiammatorio.  Ma questa è chiaramente un’associazione, non una connessione causale: non è detto che i modelli animali trattati con evobrutinib stiano meglio “perché” questo inibitore ha agito sulle cellule mieloidi, dato che il farmaco non colpisce solo le cellule mieloidi». In altre parole, bisognava ancora dimostrare se, colpendo la BTK nelle cellule di tipo mieloide, si determinasse un impatto consequenziale sulla neuroinfiammazione.

Inizia a questo punto la parte più complessa e illuminante della ricerca: sono stati generati particolari modelli animali transgenici «nei quali – spiega Farina – è stata fatta delezione (eliminazione) del gene della BTK in un gruppo di cellule mieloidi che esprimono il recettore CX3CR1. Abbiamo tolto questa componente genetica sia nelle cellule mieloidi circolanti nel sangue, che sono a rapido turn over, sia in quelle presenti nei tessuti, incluso il sistema nervoso centrale, che sono invece a lento turn over. E abbiamo osservato che la delezione condizionale della BTK nelle cellule CX3CR1-positive, a vita breve o lunga, non ha ridotto la gravità dell’EAE: la neuroinfiammazione va avanti allo stesso modo, con o senza il gene della BTK. Abbiamo insomma dimostrato che non è l’espressione della BTK nelle cellule mieloidi a incidere sulla severità della neuroinfiammazione nel sistema nervoso centrale nel modello animale di SM».

Messaggio da considerare

In sé, dunque, lo studio avrebbe un risultato negativo: non c’è relazione causale tra la BTK espressa nelle cellule mieloidi e la severità della neuroinfiammazione sperimentale.

In realtà è una ricerca molto significativa perché, come spiega la Dottoressa Farina: «un meccanismo ipotizzato dalla comunità scientifica per spiegare gli effetti del farmaco nel sistema nervoso centrale riguarda proprio la sua azione sulle cellule mieloidi lì presenti. I nostri dati smentiscono questa ipotesi, che si basava su soli dati di associazione, aprendo a nuove ricerche. I modelli animali transgenici che abbiamo sviluppato per questo studio potenzialmente sono utilizzabili per eliminare i BTK anche in altri tipi cellulari, non solo nelle cellule mieloidi. Il punto centrale, però, non è semplicemente spostare il target ma utilizzare strumenti che consentano di giungere a inferenze di tipo causale per la neuroinfiammazione». 

Se si capisce sempre meglio la causa da cui dipende o non dipende l’effetto di un farmaco, si può sempre meglio scegliere la cura per il soggetto giusto, al momento giusto, nel modo giusto.

Riferimenti

Titolo: The contribution of BTK signaling in myeloid cells to neuroinflammation
Autori: Claudia Bassani, Marta Molinari, Valentina Romeo, Vittorio Martinelli, Ursula Boschert, Gianvito Martino, Luca Muzio, Cinthia Farina
Rivista: Front. Immunol., 18 June 2025M Sec. Multiple Sclerosis and Neuroimmunology
Volume 16 - 2025 |  
DOI: doi.org/10.3389/fimmu.2025.1595069