Dopo essere stati presentati qualche mese fa al Congresso ECTRIMS 2024, e, di recente, al Congresso AAN (American Academy of Neurology), sono stati pubblicati , sulla rivista “The New England Jounal of Medicine”, i risultati dello studio “Hercules” e degli studi Gemini 1 e 2 su un nuovo farmaco, Tolebrutinib, inibitore, in fase sperimentale, della tirosin-chinasi di Bruton (BTK), orale e bioattivo, progettato per colpire i meccanismi che, nel sistema nervoso centrale, contribuiscono alla neurodegenerazione e all’accumulo di disabilità. 

Gli studi pubblicati
Lo studio “Hercules” ha sperimentato Tolebrutinib per la sclerosi multipla secondariamente progressiva non recidivante (nrSPMS), mentre gli studi Gemini (1 e 2) hanno sperimentato Tolebrutinib nella sclerosi multipla a ricadute e remissioni (SMRR). 
È tuttora in corso uno studio di Fase III per valutare l'efficacia di tolebrutinib rispetto al placebo nel ritardare la progressione della malattia nei pazienti con SM progressiva primaria (PERSEUS).

Tolebrutinib per le forme progressive senza ricaduta sottoposto all’autorizzazione FDA e ad EMA come "terapia fortemente innovativa"

Lo studio Hercules ha arruolato 1131 partecipanti con sclerosi multipla progressiva tra i 18 e i 60 anni, che non avevano avuto ricadute di malattia nei 24 mesi precedenti l’avvio dello studio: 754 sono stati inseriti in modo casuale nel gruppo che ha ricevuto il trattamento con Tolebrutinib e gli altri 377 hanno utilizzato un placebo. 
La percentuale di partecipanti che ha fatto osservare un peggioramento della disabilità confermata durante il periodo di durata dello studio è stata del 22,6% nel gruppo trattato con Tolebrutinib e del 30,7% nel gruppo trattato con placebo.

Il tasso medio annualizzato di lesioni nuove o in aumento alla risonanza magnetica pesata in T2 è stato di 1,84 nel gruppo tolebrutinib e di 2,95 nel gruppo placebo.: 
La perdita di volume cerebrale(atrofia) è minore con Tolebrutinib (0,69) rispetto al gruppo placebo (0,78)

Complessivamente, durante il periodo di trattamento in doppio cieco, sono stati segnalati eventi avversi nell’81,5% delle persone  trattate con tolebrutinib e nel 78,1% di quelli trattati con placebo: riguardavano soprattutto la funzionalità epatica e gli autori segnalano che nella maggior parte dei casi questi effetti si sono risolti senza conseguenze dopo l’implementazione del protocollo di monitoraggio. 

Nel gruppo trattato con tolebrutinib risulta un decesso collegabile al trattamento, avvenuto dopo trapianto di fegato conseguente ad una insufficienza epatica.

«Tolebrutinib rappresenta una nuova classe terapeutica per il trattamento della sclerosi multipla. In questo ampio studio di fase 3, tolebrutinib è risultato in grado di rallentare la progressione della disabilità in una forma di sclerosi multipla per la quale non esistono terapie approvate: la SM secondaria progressiva non recidivante. I risultati di questo studio segnano un nuovo capitolo nella sclerosi multipla, perché abbiamo finalmente trovato un potenziale modo per trattare le forme secondarie progressive non recidivanti»", ha affermato Robert Fox, MD, Vice Chair of Research presso il Cleveland Clinic’s Neurological Institute, Cleveland, Ohio, e responsabile del Comitato direttivo mondiale dello studio HERCULES..

In virtù di questi dati, Sanofi, l’azienda produttrice del farmaco, ha annunciato di avere sottoposto a FDA, l’agenzia regolatoria USA, la domanda di autorizzazione all'immissione in commercio per il Tolebrutinib, che è stata accettata per la revisione prioritaria: Tolebrutinib è stato designato come “breakthrough therapy” (terapia fortemente innovativa) dalla FDA sulla base dei risultati di fase 3 dello studio HERCULES in adulti con SM secondaria progressiva non recidivante. 

Analoga richiesta è stata sottoposta all’Agenzia Regolatoria europea, EMA.

Tolebrutinib per le forme a ricadute e remissioni
Negli studi GEMINI Tolebrutinib non è riuscito a raggiungere l’obiettivo primario di riduzione del tasso annualizzato di recidiva rispetto a teriflunomide nei pazienti con SMRR.
Un totale di 974 partecipanti sono stati arruolati nello studio GEMINI 1 e 899 nello studio GEMINI 2.

Durante il Congresso AAN, Sanofi, l’azienda che produce tolebrutinib, ha spiegato come questo trattamento, pur non raggiungendo l'obiettivo primario di ridurre il tasso annuale di ricadute rispetto al farmaco comparatore, abbia ritardato il tempo di insorgenza del peggioramento della disabilità confermata a sei mesi del 29% in più rispetto a teriflunomide.

Tuttavia, il numero di nuove lesioni T1 captanti gadolinio è stato maggiore nel braccio tolebrutinib e il numero di lesioni T2 nuove o ingrandite è stato simile tra entrambi i bracci di trattamento. 

Da gennaio 2025, Sanofi ha deciso di rimuovere il programma di tolebrutinib per la SMR dalla sua linea di prodotti in sperimentazione, concentrandosi esclusivamente sulle forme progressive di SM.

Si apre una nuova prospettiva 
Parlando degli studi su Tolebrutinib all’Assemblea Nazionale di AISM, domenica 13 aprile, Mario A. Battaglia, Presidente della Federazione Internazionale Sclerosi Multipla ha affermato: « siamo in presenza di un risultato importante verso trattamenti in grado di modulare i meccanismi coinvolti nella progressione della Sclerosi Multipla».

Maria Pia Sormani, Università di Genova, Dipartimento Scienze della Salute, tra gli autori degli Studi Gemini 1 e 2, afferma: «nonostante non ci siano vantaggi sulle ricadute, per la prima volta un nuovo farmaco sembra avere un effetto sulla progressione di malattia indipendente dalla riduzione dell'infiammazione. Un risultato promettente che apre una speranza a trovare finalmente la via per curare la malattia».

Claudio Gasperini, Azienda Ospedaliera San Camillo-Forlanini di Roma, Coordinatore del gruppo di studio sulla Sclerosi Multipla della Società Italiana di Neurologia (SIN), spiega : «le molecole che inibiscono la Tirosina Kinasi di Bruton (BTK) hanno un meccanismo di azione diverso dagli altri farmaci attualmente disponibili: da un lato sono in grado di intervenire sull’infiammazione periferica dall’altro lato sono in grado di penetrare nel sistema nervoso centrale e impedire l’attivazione di microglia che sembra a sua volta collegata alla progressione lenta e indipendente dalle ricadute della sclerosi multipla.. Si apre una nuova prospettiva: l’utilizzo di questi farmaci potrebbe determinare un rallentamento della progressione in particolare nelle forme secondariamente progressive al momento non trattabili in maniera ottimale e dare una nuova risposta per le persone con sclerosi multipla.  In futuro questa nuova categoria di farmaci, ove approvati, potrebbero anche essere usati come terapia di mantenimento dopo un periodo lungo di trattamento  con farmaci ad alta efficacia».

Referenze

Titolo: Tolebrutinib in Nonrelapsing Secondary Progressive Multiple Sclerosis
Autori: Robert J. Fox, M.D., Amit Bar-Or, M.D., Anthony Traboulsee, M.D., Celia Oreja-Guevara, M.D., Ph.D., Gavin Giovannoni, M.D., Ph.D.,
Patrick Vermersch, M.D., Ph.D., Sana Syed, M.D., M.P.H., Ye Li, Ph.D., Wendy S. Vargas, M.D.,9 Timothy J. Turner, Ph.D.,8 Erik Wallstroem, M.D., Ph.D.,8 and Daniel S. Reich, M.D., Ph.D.,10 for the HERCULES Trial Group*
Rivista: New England Journal Medicin, April 8, 2025,
DOI: 10.1056/NEJMoa2415988

Titolo: Tolebrutinib versus Teriflunomide in Relapsing Multiple Sclerosis
Autori: Jiwon Oh, Douglas L Arnold, Bruce A C Cree, Carolina Ionete , Ho Jin Kim, Maria Pia Sormani, Sana Syed ,Yixin Chen ,Christina R Maxwell , Patrick Benoit ,Timothy J Turner, Erik Wallstroem , Heinz Wiendl ; Tolebrutinib Phase 3 GEMINI 1 and 2 Trial Group

Rivista: Engl J Med
DOI:10.1056/NEJMoa2415985