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Newsletter MSIF novembre 2012

21/11/2012

 

 

Aggiornamento 27 novembre

 

Spettroscopia di risonanza magnetica della sostanza bianca e grigia nella sclerosi multipla recidivante remittente
I ricercatori di questo studio hanno osservato 18 persone con sclerosi multipla recidivante remittente e controlli sani, utilizzando immagini di risonanza magnetica pesate in T1e T2e la risonanza magnetica spettroscopica 3D (H-MRSI). Hanno potuto valutare la concentrazione assoluta di N-acetilaspartato (NAA), colina, creatinina e mio-inositolo in un volume determinato della sostanza grigia e bianca. I risultati hanno mostrato che la concentrazione media, nella sostanza bianca, di creatinina, colina e mio-inositolo era dell’ 8%, 12% e 11% più alta rispetto ai controlli, mentre la concentrazione del NAA nella sostanza bianca era inferiore del 6% rispetto ai controlli. La riduzione di NAA riflette la compromissione assonale, mentre l’aumento di creatinina, colina e mio-inositolo riflette la progressiva patologia gliale. Le diffuse anomalie gliali nella sostanza bianca erano più grandi in magnitudine rispetto alle alterazioni assonali. Le anomalie assonali hanno mostrato un certo recupero, perciò i minori livelli di NAA potrebbero riflettere una disfunzione che potrebbe essere ridotta con i trattamenti. Non si sono osservati cambiamenti nella sostanza grigia.
Serial proton MR spectroscopy of gray and white matter in relapsing-remitting MS Kirov II, Tal A, Babb JS. Neurology. 2012 Nov 21. [Epub ahead of print]

 

Tollerabilità all’esercizio fisico di persone con la sclerosi multipla sensibili al calore
Questo studio ha coinvolto 16 persone con SM sensibili al calore, in cui si verifica un peggioramento dei sintomi quando esposte a fonti di calore, che sono state assegnate in modo casuale ad una sessione di un esercizio di resistenza (anaerobico) e un esercizio di endurance (aerobico) oppure ad una sessione di un esercizio di endurance e uno di resistenza. Sono stati valutati i punteggi della scala VAS (Visual Analogue Scale) che comprende fatica, spasticità, dolore, forza, camminata ed equilibrio, il test “5-time sit-to-stand” (5STS), una misura indiretta della forza muscolare degli arti inferiori, lo strumento di valutazione quantitativa MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite) e lo “Body Sway” che valuta le oscillazioni corporee. I risultati hanno mostrato che la temperatura, l'intensità dei sintomi soggettivi e il numero totale dei sintomi erano aumentati significativamente di più durante gli esercizi di endurance rispetto a quelli di resistenza. Inoltre, non si sono osservate differenze nel test 5STS, nel MSFC e nel punteggio “body sway” dopo gli esercizi di endurance quando confrontati con a quelli di resistenza. Sulla base di questi risultati gli autori concludono che le persone sensibili al colore con SM tollerano meglio gli esercizi di resistenza rispetto a quelli di endurance.
Heat sensitive persons with multiple sclerosis are more tolerant to resistance exercise than to endurance exercise Skjerbæk AG, Møller AB, Jensen E. Mult Scler. 2012 Nov 19. [Epub ahead of print]

 

Accumulo di disabilità nelle persone SM con esordio pediatrico
Questo studio ha analizzato le caratteristiche cliniche e l’accumulo di disabilità nella SM con esordio pediatrico (inferiore ai 18 anni) rispetto alla SM con esordio adulto. Sono stati identificati 111 casi di SM con esordio pediatrico (5,4%) in una coorte di 2068 persone. Il 2,7% aveva avuto un esordio della malattia prima dei 16 anni e lo 0,3% prima dei 10 anni. I risultati non hanno mostrato alcuna differenza significativa nel rapporto tra i sessi, ricorrenza familiare, tasso di ricadute, etnia e sintomi clinici. Gli autori hanno visto che le persone che avevano avuto un esordio pediatrico hanno richiesto più tempo per raggiungere l’invalidità e sviluppare una malattia secondariamente progressiva. Nonostante queste persone abbiano raggiunto la disabilità in tempi più lunghi, comunque l’hanno raggiunta in età giovane e perciò hanno avuto una prognosi peggiore. È interessante notare, che gli autori non hanno trovato evidenze di malattia più attiva nelle persone con esordio pediatrico rispetto a quelle con esordio adulto.
Long-term outcome of paediatric-onset multiple sclerosis: a population-based study Harding KE, Liang K, Cossburn MD. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012 Nov 15. [Epub ahead of print]

 

 

Aggiornamento 20 novembre

 

Aumento dell’accumulo del ferro nelle prime fasi di demielinizzazione nelle CIS
Questo studio ha utilizzato la tecnica di risonanza magnetica (RM) a 7 Tesla a “campo magnetico ultra alto” per rilevare i depositi di ferro nel sistema nervoso centrale e per determinare la concentrazione del ferro nella sostanza grigia profonda in persone con sindrome clinicamente isolata (CIS). Sono state analizzate 19 persone con CIS e 20 controlli sani. I risultati hanno mostrato, nelle persone con CIS rispetto ai controlli, un aumento significativo della suscettibilità magnetica, determinata dalla tecnica di risonanza di mappatura della suscettibilità, per il nucleo caudato, il putamen, il globo pallido e il pulvinar. Questo suggerisce che in queste regioni del cervello si verifica un accumulo di ferro nelle prime fasi di demielinizzazione della malattia. Si è visto un trend di aumento del contenuto di ferro nel gruppo di coloro che, entro un anno avevano la CIS e che successivamente hanno sviluppato una SM conclamata, ma non era statisticamente significativo, suggerendo che nelle prime fasi della malattia (CIS) avviene un cambiamento dei depositi di ferro. Questo studio necessita di essere ulteriormente esteso per analizzare la relazione tra accumulo del ferro nella sostanza grigia profonda e la probabile conversione a SM entro un anno, come suggerito dai risultati preliminari.
Increased iron accumulation occurs in the earliest stages of demyelinating disease: an ultra-high field susceptibility mapping study in Clinically Isolated Syndrome Al-Radaideh AM, Wharton SJ, Lim SY Mult Scler. 2012 Nov 8. [Epub ahead of print]

 

Revisione sistematica e meta-analisi sugli effetti del mese di nascita e della latitudine sulla SM
Questo studio ha analizzato il mese di nascita come possibile fattore di rischio della sclerosi multipla, che precedentemente era stato ipotizzato essere collegato ai livelli di vitamina D materni durante la gravidanza. Sono stati analizzati i dati sul mese di nascita di 151.987 persone con SM confrontati con il tasso di nascita atteso, per determinare la relazione tra latitudine e il tasso di nascita atteso osservato nelle persone con SM per ciascun mese. I risultati di questo studio hanno mostrato un eccesso del rischio significativo delle persone nate in Aprile e una riduzione del rischio nelle persone nate in Ottobre e Novembre. Una relazione significativa tra latitudine e il tasso atteso osservato è stata dimostrata in Dicembre e una significatività borderline in Maggio e in Agosto. Perciò, questi risultati dimostrano che il mese di nascita ha un effetto significativo sul successivo rischio SM e i ricercatori pensano che questo sia dovuto all’esposizione ai raggi ultravioletti e ai livelli di vitamina D materni.
The month of birth effect in multiple sclerosis: systematic review, meta-analysis and effect of latitude Dobson R, Giovannoni G, Ramagopalan S.J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012 Nov 14. [Epub ahead of print]

 

Revisione sull’utilizzo di BG12 orale per il trattamento della SMRR
Questa revisione ha analizzato due grandi studi di fase III sull’efficacia clinica e il profilo di sicurezza del dimetil fumarato (BG12) orale, in persone con SM recidivante remittente (SMRR). Lo studio DEFINE è stato un trial a tre gruppi della durata di 96 settimane, che ha valutato BG12 in due dosaggi (480mg and 720mg) versus il placebo. La proporzione di persone che hanno avuto ricadute entro due anni è stato del 2%, 26% e del 46% rispettivamente. La riduzione del tasso di ricadute annuo era del 53% per il dosaggio basso e del 48% per il dosaggio alto di BG12. La riduzione del rischio relativo di progressione di malattia in confronto al placebo era del 48% nel gruppo a 480mg di BG12 e del 34% nel gruppo a 720mg di BG12. Inoltre i parametri di risonanza magnetica hanno dimostrato significativi miglioramenti. Lo studio CONFIRM era simile, ma con un quarto gruppo aggiuntivo allo scopo di confrontare il BG12 con l’iniezione giornaliera subcutanea di 20 mg di glatiramer acetato. La riduzione del tasso annuo di ricadute rispetto al placebo era del 44%, 51% e 29% per 480mg di BG12, 720mg di BG12 e glatiramer acetato rispettivamente. La riduzione di progressione di malattia non è risultata significativa per BG12 o per glatiramer acetato. I parametri di risonanza magnetica erano marcatamente cambiati in persone che avevano ricevuto il trattamento rispetto al placebo. Nel complesso questi due studi di fase III hanno mostrato la significativa superiorità del BG12 rispetto al placebo su quasi tutti gli endpoint. Tutti i parametri clinici e di risonanza magnetica hanno mostrato un andamento di maggior efficacia del BG12 rispetto al glatiramer acetato, ma queste differenze non hanno raggiunto una significatività. La sicurezza del profilo di BG12 è ben nota dal suo utilizzo in persone con psoriasi. La tollerabilità potrebbe essere un problema, in quanto il 15 % delle persone inizialmente ha manifestato diarrea e fino al 30% vampate di calore. Il BG12 sembra essere almeno di pari efficacia, se non superiore, al farmici iniettabili stabiliti con un eccellente profilo di sicurezza. Se BG12 fosse approvato come terapia di prima linea per le forme SMRR, cambierebbe in modo significativo la rilevanza clinica delle sostanze iniettabili stabilite.

Multiple sclerosis: Oral BG12 for treatment of relapsing-remitting MS. Limmroth V Nat Rev Neurol. 2012 Nov 13. [Epub ahead of print]

 

Nanoparticelle per bloccare l’attacco autoimmunitario nella SM

I ricercatori di questo studio hanno sviluppato, in un modello sperimentale di SM, una strategia innovativa per inibire in modo selettivo l’attacco autoimmunitario. Quando una cellula immunitaria muore, rilascia sostanze chimiche che attraggono altre cellule specifiche del sistema immunitario chiamate macrofagi, che “mangiano” la cellula morente e la portano nella milza. Piccole porzioni di proteina che si staccano dalla cellule morente sono utilizzate per indurre tolleranza, un fenomeno che blocca l’attacco autoimmune, e che in qualche modo nella SM fallisce. Nella sclerosi multipla, il sistema immunitario attacca la membrana mielinica che isola le cellule nervose nel cervello e nel midollo spinale Questo gruppo di ricercatori ha sviluppato delle ‘nanoparticelle’ che possono svolgere il lavoro di queste porzioni di proteina. Hanno somministrato le nanoparticelle nel modello murino di SM, l’encefalite sperimentale autoimmune (ESA), e si è vista una riduzione dell’attacco immunitario al cervello e al midollo spinale. Gli autori suggeriscono che

questa nuova tecnologia potrà avere importanti implicazioni terapeutiche per le malattie autoimmuni.

Microparticles bearing encephalitogenic peptides induce T-cell tolerance and ameliorate experimental autoimmune encephalomyelitis. Nature Biotechnology 2012 Nov 18. doi: 10.1038/nbt.2434. [Epub ahead of print]

Getts DR, Martin AJ, McCarthy DP, Terry RL, Hunter ZN, Yap WT, Getts MT, Pleiss M, Luo X, King NJ, Shea LD, Miller SD.

 

 

 

Aggiornamento 12 novembre

 

 Analisi dei criteri diagnostici per le forme di sclerosi multipla primariamente progressive
Questo studio ha analizzato la sensibilità dei criteri diagnostici per le forme di sclerosi multipla primariamente progressive (SMPP). Sono state analizzate 95 persone con SMPP diagnosticate tra il 1990 e il 2011. I ricercatori hanno analizzato i parametri clinici di base e valutazioni paracliniche che comprendevano valutazioni di risonanza magnetica cerebrale, del midollo spinale, liquido cerebrospinale e le risposte ai potenziali evocati visivi. 88 persone con SMPP hanno ricevuto almeno due analisi diagnostiche. I risultati hanno mostrato che la sensibilità dei criteri Thompson e McDonald del 2001 era del 64%; la revisione dei criteri di McDonald del 2010  ha mostrato una  sensibilità più alta del 77%, infine i criteri McDonald 2005 presentavano un valore di sensibilità intermedio del 74%. Inoltre è stato osservato che la combinazione dei dati delle  bande oligoclonali liquorali e della risonanza magnetica del cervello producevano un maggior numero di persone che presentavano la diffusione nello spazio della malattia con sole due indagini. La sensibilità diagnostica risultava aumentata dell’84% quando il numero di lesioni al midollo spinale era ridotto ad una sola. Nel complesso, la sensibilità diagnostica per le SMPP potrebbe aumentare se venisse considerato un criterio alternativo, che richiederebbe la presenza di due dei seguenti: 1) risonanza magnetica cerebrale con una o più lesioni in due delle tre regioni tipiche di demielinizzazione,2) la presenza di una placca pesata in T2 al midollo spinale, tipica di demielinizzazione; 3) bande oligoclonali liquorali aumenterebbero la sensibilità diagnostica delle SMPP.
A proposed modification to the McDonald 2010 criteria for the diagnosis of primary progressive multiple sclerosis Kelly S, Kinsella K, Duggan M, Tubridy N, McGuigan C, Hutchinson M. Mult Scler. 2012 Nov 6. [Epub ahead of print

 

Analisi del tempo a progressione secondaria in persone con sclerosi multipla trattate con terapie immunomodulanti
In questo lavoro è stato studiato l'intervallo di tempo tra l'esordio della progressione secondaria in una coorte di persone i con sclerosi multipla recidivante remittente (SMRR) trattati con terapie modificanti la malattia e una coorte storica basta sull’incidenza di popolazione. Sono state analizzate le differenze nel tempo a raggiungere la fase secondariamente progressiva di sclerosi multipla, denominato “effetto periodo”, all'interno di una analisi di sopravvivenza di 12 anni. Gli autori hanno osservato che vi era un convincente “effetto periodo”, con un tempo più lungo all’esordio di SMSP nella coorte trattata rispetto ai dati dei soggetti storici. I ricercatori non hanno trovato prove convincenti di un forte squilibrio tra i gruppi di casi benigni e il ritardo osservato  a progressione secondaria e questo era probabilmente dovuto all’utilizzo prolungato di terapie modificanti la malattia.
Time to secondary progression in patients with MS who were treated with first generation immunomodulating drugs Tedeholm H, Lycke J, Skoog B, Lisovskaja V, Hillert J, Dahle C, Fagius J, Fredrikson S, Landtblom AM, Malmeström C, Martin C, Piehl F, Runmarker B, Stawiarz L, Vrethem M, Nerman O, Andersen O. Mult Scler. 2012 Nov 1. [Epub ahead of print]

 

Utilizzo dell’alemtuzumab in persone con sclerosi multipla recidivante remittente (SMRR) dopo i trattamenti modificanti la malattia
Questo studio randomizzato controllato di fase III ha valutato l’efficacia e la sicurezza dell’alemtuzumab confrontadolo con l’interferone beta-1 in persone con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) che presentavano ricadute nonostante i trattamenti di prima linea. L’alemtuzumab, anticorpo monoclonale umanizzato contro CD52, causa la riduzione e il ripopolamento di linfociti B, portando a cambiamenti duraturi nella immunità adattativa. 667 persone sono state assegnate in modo casuale, a ricevere 12mg di alemtuzumab o interferone beta 1a. La randomizzazione a 24 mg di alemtuzumab è stata discontinua per accelerare il reclutamento degli altri due gruppi. L’obiettivo primario dello studio includeva l’analisi del tasso di ricadute e l’accumulo sostenuto di disabilità dopo 6 mesi di trattamento. I risultati hanno mostrato che il 51% di persone trattate con interferone beta1a aveva avuto ricadute rispetto al 35% del gruppo trattato con alemtuzumab. Il 47% delle gruppo in trattamento con interferone beta 1a non aveva avuto ricadute dopo 2 anni, contro il 65% del gruppo alemtuzumab. Il 20% di persone del gruppo interferone beta 1a presentava un sostenuto accumulo di disabilità contro il 13% del gruppo alemtuzumab. Questi risultati corrispondono al 42% di miglioramenti nelle persone del gruppo trattato con alemtuzumab. Molte tra le persone trattate con alemtuzumab (90%) hanno avuto reazioni da lievi a moderate in seguito ad infusione, il 3% ha avuto gravi effetti associati all’infusione. Le infezioni (lievi-moderate) erano più comuni dopo il trattamento con alemtuzumab (77%) rispetto al trattamento con interferone beta (66%). Nel complesso, l’alemtuzumab potrebbe essere utilizzato nelle persone con SMRR, refrattarie ai trattamenti di prima linea, con il monitoraggio adeguato per ridurre il rischio di effetti negativi potenzialmente gravi, ma curabili, di autoimmunità secondaria.
Alemtuzumab for patients with relapsing MS after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, Cohen JA, Confavreux C, Fox EJ, Hartung HP, Havrdova E, Selmaj KW, Weiner HL, Miller T, Fisher E, Sandbrink R, Lake SL, Margolin DH, Oyuela P, Panzara MA, Compston DA; for the CARE-MS II investigators. Lancet. 2012 Oct 31 [Epub ahead of print]

 

 

Aggiornamento 4 novembre

 

 Meccanismi del danno ossidativo nella sclerosi multipla e sviluppo di nuove terapie
Questo studio ha analizzato il ruolo dello stress ossidativo in condizioni neurodegenerative, in particolare nella sclerosi multipla. Dati recenti hanno sottolineato l’importante ruolo dei meccanismi anti-ossidativi per la protezione dei tessuti nelle forme di sclerosi multipla croniche progressive, specialmente il ruolo del fattore di trascrizione nucleare chiamato Nrf2. Terapie come gli Esteri dell’Acido Fumarico (FAE), trattamento orale al momento in attesa di approvazione, testato in trial di fase II e III, ha dato risultati positivi sia sul tasso di ricadute che su marcatori di risonanza magnetica A livello cellulare, l’applicazione di FAE aumenta la sopravvivenza dei neuroni e protegge gli astrociti contro lo stress ossidativo. L’utilizzo di FAE determina modifiche dirette dell’inibitore di Nrf2 chiamato “proteina 1 Kelch-like ECH-associata”. Lo stress ossidativo gioca un ruolo importante nella patofisiologia della SM ed è un target molto importante per lo sviluppo di future terapie come per esempio quella a base  degli Esteri dell’Acido Fumarico.
Mechanisms of oxidative damage in MS and neurodegenerative diseases: therapeutic modulation via fumaric acid esters Lee DH, Gold R, Linker RA. Int J Mol Sci. 2012;13(9):11783-803. Epub 2012 Sep 18.

 

Tecniche di trasferimento di magnetizzazione per l’analisi dei trattamenti remielinizzanti
In questo studio canadese gli autori mostrano le potenzialità dell’innovativa tecnica di risonanza magnetica, basata sulla quantificazione del rapporto di trasferimento di magnetizzazione (MTR), per l’identificazione di aree focali di diminuzione MTR. In particolare, quantificano i cambiamenti MTR sia nelle lesioni MTR che nelle lesioni captanti il mezzo di contrasto (gadolinio) e dimostrano la capacità di questo metodo di valutare il grado di demielinizzazione e remielinizzazione in vivo. La tecnica è stata applicata a soggetti con SM a rapida progressione di malattia, prima e dopo al trattamento di immunoablazione e trapianto autologo con cellule staminali. I risultati dello studio mostrano che i soggetti erano migliorati clinicamente dopo il trattamento, con significativo miglioramento del recupero nelle lesioni MTR. Le persone che dopo il trattamento erano rimaste stabili clinicamente mostravano un recupero MRT significativamente minore. I risultati suggeriscono che misure longitudinali condotte con la metodica MTR e cambiamenti cumulativi delle lesioni MTR possono essere tecniche importanti per quantificare l’efficacia dei trattamenti sulla remielinizzazione.
Segmentation of magnetization transfer ratio lesions for longitudinal analysis of demyelination and remyelination in MS  Brown RA, Narayanan S, Arnold DL. Neuroimage. 2012 Oct 27 [Epub ahead of print]

 

ABHILAND per misurare l’abilità manuale nella sclerosi multipla
In questo studio i ricercatori hanno analizzato l’idoneità del metodo ABILHAND (sviluppato per l’ictus) come potenziale metodo di misura per le ricerche cliniche nella sclerosi multipla. ABILHAND è uno strumento che si propone di misurare l’abilità manuale, definita come la capacità di gestire le attività quotidiane con gli arti superiori, indipendentemente dalle strategie coinvolte. Sono stati utilizzati metodi psicometrici sia tradizionali che moderni (Rasch) per analizzare i dati di 300 persone. I metodi psicometrici tradizionali considerano il metodo ABHILAND come PRO misura robusta dell’abilità manuale per la sclerosi multipla; inoltre tale risultato è supportato dal modello Rasch. Entrambe le valutazioni condotte supportano ABHILAND come PRO misura robusta dell’abilità manuale per la sclerosi multipla. I metodi di misura Rasch erano più informativi rispetto ai metodi psicometrici tradizionali. Inoltre risultavano più consistenti nel rilevare le anomalie e identificare i mezzi per migliorare ulteriormente la performance delle misure ABHILAND per ridurre qualsiasi possibile errore all’interno degli studi clinici. 
Can the ABILHAND handle manual ability in MS?  Barrett L, Cano S, Zajicek J Mult Scler. 2012 Oct 24. [Epub ahead of print]

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