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20/03/2014

Cosa ostacola la mielinizzazione nella sclerosi multipla?

Difetti nel processo di mielinizzazione sono dovuti al TNF-alfa e a disfunzioni mitocondriali. Lo ha dimostrato uno studio cofinanziato dalla FISM, coordinato dal professor Paolo Pinton dell’Università di Ferrara e recentemente pubblicato sulla rivista Cell Death and Differentiation che vede come primo autore il Dr. Massimo Bonora e tra gli altri autori il Dr Simone Patergnani, finanziato da una borsa di ricerca FISM


La sclerosi multipla è una malattia neurologica che colpisce il sistema nervoso centrale, ed è caratterizzata da demielinizzazione e neurodegenerazione. Sebbene la patogenesi della SM non sia ancora completamente compresa, vari studi suggeriscono che la perdita di mielina immuno-mediata e diversi tipi di disfunzione mitocondriale siano associati con questa malattia. La fisiologia mitocondriale non è mai stata monitorata durante il differenziamento delle OPC, cellule progenitrici degli oligodendrociti, che generano la mielina nel sistema nervoso centrale. Questo studio ha valutato l’ipotesi se i problemi del differenziamento degli oligodendrociti causati dal Fattore di Necrosi Tumorale-alfa (TNF-alfa) - una delle principali citochine coinvolte nella patogenesi della SM - siano legati ad alterazioni della fisiologia mitocondriale.

La degenerazione della mielina e il fallimento della rimielinizzazione assonale degli oligodendrociti, che sono associati a disfunzioni della differenziazione delle OPC, le cellule che generano la mielina nel sistema nervoso centrale, sono caratteristiche patologiche della sclerosi multipla. TNF-alfa è una delle principali citochine coinvolte nella patogenesi della SM e studi in vitro hanno dimostrato che il TNF-alfa mima gli effetti della malattia sugli oligodendrociti promuovendo sia la morte cellulare che la compromissione della loro differenziazione.

I mitocondri sono spesso descritti come centrali energetiche della cellula che utilizzano l'ossigeno per produrre adenosina trifosfato (ATP), una molecola fondamentale per la maggior parte delle funzioni cellulari. A livello mitocondriale avviene l’integrazione sia di segnali di sopravvivenze che di morte, e ciò è controllato principalmente sulla base della quantità di ioni calcio che i mitocondri accumulano.

Il corretto espletamento delle funzioni mitocondriali è necessario per il corretto differenziamento degli oligodendrociti, e quindi per la mielinizzazione.

Diversi difetti mitocondriali, sono stati associati con la comparsa e la progressione della sclerosi multipla, tuttavia una relazione causale è stata sin’ora soltanto ipotizzata. In questo studio, condotto in vitro, è stato confermato che il TNF-alfa compromette il differenziamento degli oligodendrociti determinando un accumulo di OPC e l’inibizione del differenziamento delle OPC determina a sua volta una ridotta capacità di formare mielina.

Nella foto, da sinistra verso destra, il dott. Massimo Bonora, il prof. Paolo Pinton ed il dott. Simone Patergnani
Nella foto, da sinistra verso destra, il dott. Massimo Bonora, il prof. Paolo Pinton ed il dott. Simone Patergnani

I ricercatori inoltre hanno dimostrato che il trattamento con TNF-alfa induce diverse alterazioni della fisiologia mitocondriale, tra cui alterata omeostasi del calcio mitocondriale, ridotto potenziale di membrana mitocondriale e attività della catena respiratoria così come l'aumento della produzione di specie radicaliche dell'ossigeno. Inoltre, il trattamento con inibitori della respirazione mitocondriale sono in grado di riprodurre in vitro le disfunzioni mitocondriali indotte dalla citochina, provocando l’accumulo degli oligodendrociti nella fase progenitrice.

Per valutare le disfunzioni metaboliche attese dal trattamento in vitro con TNF-alfa, i ricercatori hanno, inoltre, analizzato i livelli della proteina “AMP-activated protein chinasi (AMPK)”, una proteina importante per la regolazione del metabolismo cellulare energetico ,in grado di rilevare l’attività mitocondriale.

I risultati hanno mostrato che durante l’esposizione a TNF-alfa si hanno alti livelli della proteina AMPK.

Nel complesso i risultati ottenuti in questo studio indicano che il TNF-alfa promuove disfunzioni mitocondriali nelle cellule OPC, portando ad un aumento dei livelli di AMPK impedendo l’evento finale nel differenziamento degli oligodendrociti, ovvero la produzione di mielina e l’avvolgimento dell’assone.

Questi risultati forniscono nuove informazioni che possono aiutare a capire il ruolo dell’infiammazione nel fallimento della rimielinizzazione nella SM: «Questa ricerca - commenta il Prof. Paolo Pinton - mette i mitocondri al centro della patogenesi della SM ed apre nuove prospettive per interventi farmacologici mirati grazie alle conoscenze emergenti in ambito mitocondriale. La pubblicazione della ricerca sulla prestigiosa rivista Cell Death and Differentation conferma inoltre, che grazie anche ai finanziamenti FISM, la ricerca italiana sa essere altamente competitiva».

Tumor necrosis factor-a impairs oligodendroglial differentiation through a mitochondria-dependent process. M Bonora, E De Marchi1, S Patergnani, JM Suski, F Celsi, A Bononi, C Giorgi, S Marchi, A Rimessi, J Duszyn´ ski, T Pozzan, MR Wieckowski and P Pinton. Cell Death and Differentiation (2014) 0, 000–000. doi:10.1038/cdd.2014.35