Gli highlights presentati in chiusura del meeting dal prof. Edgar Meinl dell’Istituto di Neuroimmulogia Clinica dell’Università di Monaco in Germania

Il professor Edgar Meinl dell’Istituto di Neuroimmulogia Clinica dell’Università di Monaco in Germania, ha presentato gli highlights scientifici nella giornata conclusiva di ECTRIMS. Va precisato che gli studi scelti, rappresentano solo una piccola parte degli lavori presentati al Congresso ECTRIMS, ma mettono in luce il grande lavoro portato avanti dai ricercatori di tutto il mondo per cercare di capire la complessità della malattia, conoscere i fattori di rischio, chiarire i meccanismi patogenetici e scoprire nuove molecole che potrebbero diventare terapie innovative per la SM. Il primo grande filone degli highlights di ECTRIMS della ricerca di base sulla SM riguarda studi che si sono concentrati sulla migrazione cellulare e i danni del sistema nervoso centrale.

La migrazione attiva di cellule immunitarie pro-infiammatore dal sangue periferico attraverso le barriere del sistema nervoso centrale è una parte fondamentale della patogenesi della sclerosi multipla (SM). Alcuni studi hanno dimostrato l’importanza di alcune molecole nell’agevolare o bloccare il passaggio delle queste cellule immunitarie attraverso la barriera ematoencefalica e quindi il loro ruolo nella SM.

Uno studio canadese ha scoperto che la proteina integrina a8 media la migrazione dei linfociti T - responsabili dell'attacco autommune che caratterizza la SM, al sistema nervoso centrale. L’integrina a8 risulta espressa dai linfociti T attivati e si trova sulle cellule T nelle lesioni legate alla sclersi multipla. Inoltre il suo blocco determina un miglioramento della malattia nel modello sperimentale di SM, l’encefalomielite autoimmune sperimentale (ESA). Questi dati evidenziano un ruolo importante dell’integrina a8 nel mediare la migrazione dei linfociti T pro-infiammatori attraverso il sistema nervoso centrale, suggerendo che questa proteina potrebbe essere un obiettivo terapeutico efficace per prevenire l'attività della malattia e la progressione nella SM.

Un altro gruppo di ricercatori canadesi ha mostrato come la molecola di adesione DICAM svolga un ruolo importante nell’infiammazione del sistema nervoso centrale. DICAM è risultata espressa principalmente nei linfociti Th17. Lo studio ha dimostrato come la proporzione di linfociti T che esprimono DICAM è significativamente aumentata nel sangue e nel sistema nervoso centrale delle persone con SM, e nei modelli sperimentali di SM, rispetto ai controlli sani. In particolare DICAM risulta aumentata sulle cellule T all'interno delle lesioni infiammatorie. Inoltre, il blocco di DICAM è in grado di limitare la migrazione dei linfociti Th17 attraverso la barriera ematoencefalica e diminuire la gravità di malattia nel modello sperimentale di SM.

Un ulteriore studio canadese specializzato sulle cellule B immunitarie, ha evidenziato il ruolo della molecola ALCAM nella migrazione delle cellule B attraverso la barriera del sistema nervoso centrale. I ricercatori hanno osservato che le cellule B che esprimono ALCAM producono citochine infiammatorie e si infiltrano nel sistema nervoso centrale del modello sperimentale di SM, l’encefalomielite autoimmune sperimentale (ESA). Bloccando ALCAM si verifica, in vitro, una riduzione della migrazione dei linfociti B attraverso la barriera ematoencefalica cerebrale e attraverso le meningi e, in vivo, un miglioramento della malattia nell’ESA.

Affinché le cellule immunitarie possano entrare nel cervello devono attraversare molti strati di cellule. Dopo aver passato la barriera ematoencefalica, costituita da cellule endoteliali, devono attraversare il parenchima cerebrale costituito dalle cellule gliali, principalmente astrociti. Un gruppo americano ha scoperto la presenza di tre molecole, claudina-1, claudina-4 e JAM-A che creano giunzioni strette tra gli astrociti di questo strato, che sono fondamentali per rendere forte questa seconda barriera. Tali molecole sono maggiormente espresse durante l’infiammazione. In vitro, il blocco della claudina-4 negli astrociti riduce la loro capacità di limitare il passaggio delle cellule immunitarie. In vivo, la perdita specifica di claudina-4 porta ad un aumento delle dimensione delle lesioni e peggiora la disabilità clinica nel modello sperimentale di SM.

Uno studio, condotto in collaborazione tra Canada, Francia e Belgio, ha valutato l'espressione e la funzione della proteina EGFL7, un fattore di crescita in grado di promuovere la differenziazione neuronale, nella sclerosi multipla e nel suo modello sperimentale, l’encefalomielite autoimmune sperimentale (ESA). I risultati hanno mostrato che EGFL7 gioca un ruolo protettivo importante nella neuroinfiammazione della SM e dell’ESA. In particolare nell’ ESA senza EGFL7 si verifica un peggioramento con un esordio più precoce dell’ESA e una forte infiammazione, mentre il trattamento con questa proteina iniettata determina un miglioramento della malattia con un ritardo nell’esordio e una minore infiltrazione di cellule infiammatorie. Inoltre, il trattamento con EGFL7, in vitro, rende la barriera ematoencefalica più stretta e quindi più difficile da oltrepassare. I ricercatori concludono che la modulazione di EGFL7 potrebbe rivelarsi di interesse terapeutico.

Uno studio americano ha evidenziato un meccanismo immunitario che media il danno del tessuto nervoso centrale. I ricercatori hanno identificato il fattore di coagulazione del sangue chiamato fibrinogeno come importante molecola che collega la distruzione della barriera ematoencefalica, l'attivazione dell’ immunità innata nel sistema nervoso centrale e conseguente neurodegenerazione. Infatti, il fibrinogeno è un potente mediatore pro-infiammatorio del sistema nervoso che attiva un recettore nelle cellule microgliali con conseguente rilascio di chemochine e reclutamento di cellule immunitarie periferiche nel sistema nervoso centrale. In vivo, nel modello sperimentale di SM, la deplezione del fibrinogeneo determina un miglioramento della malattia.

Due studi hanno valutato la sclerosi multipla dalla “prospettiva energetica” legata al funzionamento dei mitocondri. Uno studio inglese ha dimostrato il ruolo della disfunzione mitocondriale e il deficit di energia nella fisiopatologia della SM, due processi che possono causare sia la perdita della funzione, e, separatamente, la demielinizzazione, nella SM. I ricercatori hanno, infatti dimostrato che nell’ESA si verifica un ridotto flusso vascolare nel sistema nervoso centrale infiammato che provoca l'ipossia tissutale, cioè una mancanza di ossigeno nel cervello, e una disfunzione mitocondriale e questi processi alterati portano a deficit neurologici e alla demielinizzazione dei nervi. Inoltre, una somministrazione di ossigeno migliora i deficit neurologici e riduce la demielinizzazione nell’ESA. I ricercatori concludono, che valutando bene i parametri di sicurezza, l'ossigeno potrebbe diventare una terapia efficace contro l’infiammazione nel sistema nervoso centrale. Uno studio giapponese ha evidenziato nell’uomo la presenza di mitocondri degenerativi associati al danno assonale nella neuromielite ottica. In particolare, hanno rilevato un accumulo di mitocondri degenerativi negli assoni danneggiati sia a livello delle placche che delle periplacche nella sostanza bianca, sottolineando l’importanza del ruolo dei mitocondri nella SM

Uno studio italiano-inglese condotto dalla dottoressa Roberta Magliozzi dell’Università di Verona, cofinanziato dalla FISM, ha dimostrato che l’attività immunitaria delle meningi è associata a diversi gradi di danno nella sostanza grigia sia nella sclerosi multipla progressiva che nella SM all’esordio. Con analisi in vivo di risonanza magnetica e analisi delle proteine del liquido cerebrospinale, in persone co SM e in tessuti post-mortem, hanno cercato di capire se i mediatori infiammatori degli infiltrati delle meningi rilasciati nel liquor mediano i danni nella adiacente sostanza grigia, e si sono proposti di sviluppare biomarcatori prognostici. I risultati hanno mostrato che, le molecole legate all'immunità delle cellule B, l’infiammazione linfoide e l'attivazione pro-infiammatoria appaiono associati ad alti livelli di danno della sostanza grigia, mentre i mediatori legati all'immunità innata e regolatoria hanno un minore coinvolgimento nella patologia della sostanza grigia. I ricercatori concludono che l’infiammazione intratecale e la patologia corticale possono essere utili biomarcatori prognostici.