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Newsletter MSIF - aprile 2013

23/04/2013

 

30 aprile 2013

Effetti della 4-aminopiridina sulla visione in persone con sclerosi multipla e neurite ottica
In questo studio randomizzato controllato con placebo condotto in doppio cieco, i ricercatori hanno osservato in persone con neuropatia ottica i possibili benefici con il trattamento con la 4-aminopiridina (4AP) e se persone con latenze P100, ai potenziali evocati visivi (PEV)- o con misure dello strato delle fibre nervose retiniche (RNFL) avrebbero maggiori probabilità di risposta positiva alla terapia. La 4-AP agisce bloccando i canali del potassio, aumentando l’eccitabilità assonale e aumenta la conduzione lungo i neuroni demielinizzanti. Le persone sono state sottoposte a PEV, tomografia a coerenza ottica (OCT) e test di acuità visiva (VA) cinque settimane prima di iniziare il trattamento con 4-AP o con placebo. Dopo cinque settimane è stata eseguita una seconda valutazione (PEV, OCT and VA) e si sono effettuati successivamente i relativi cambi di trattamento. Dopo 10 settimane hanno ricevuto la loro valutazione finale. I ricercatori hanno osservato che, in media, i pazienti avevano latenze p100 più veloci se trattate con 4-AP rispetto al placebo. Gli occhi, con misure RNFL tra i 60 e 80µm hanno avuto il più alto tasso di risposta positiva al trattamento. Questo studio dimostra che la 4-AP è utile per migliorare la visione nelle persone con neuropatie ottiche demielinizzanti. I ricercatori suggeriscono che, in futuro, gli studi clinici dovrebbero utilizzare le misure OCT e PEV per individuare potenziali persone “responder” al farmaco e utilizzare anche le misure RNFL come parte dei criteri di inclusione/esclusione.
Horton L, Conger A. Effect of 4-aminopyridine on vision in multiple sclerosis patients with optic neuropathy. Neurology. 2013 Apr 24. [Epub ahead of print]

 

Studio longitudinale di 7 anni sul decorso del dolore cronico nelle persone con SM
In questo studio australiano longitudinale cross-sezionale di oltre sette anni, i ricercatori hanno analizzato il decorso e l’impatto dei dolori cronici e della disabilità collegata al dolore nella SM. Hanno utilizzato la scala analogico-visiva (VAS) per determinare l’intensità del dolore cronico, il grado di dolore cronico (CPG) che classifica la gravità del dolore usando i punteggi sia per l'intensità del dolore che per la disabilità collegata al dolore e il questionario per la valutazione della qualità della vita (AQoL) per valutare l’impatto del dolore sulle persone. Delle 74 persone con la SM esaminate dopo sette anni di follow-up (T2), 13 partecipanti in più (13,8%) hanno riportato più dolori cronici rispetto alla valutazione basale (T1). Nonostante non ci siano state differenze significative sulla valutazione media dell’intensità di dolore tra T1 e T2, più persone hanno riportato nel periodo T2 tassi di dolore più alti (13.1% versus 28.4%). Inoltre nel periodo T2 il 16.2% dei partecipanti ha riportato una maggiore disabilità limitando le loro attività quotidiane a causa del dolore. Questo studio dimostra la complessità della disabilità collegata al dolore cronico in un lungo periodo di osservazione. I ricercatori concludono che una migliore comprensione clinica in relazione al decorso del dolore cronico, oltre ad un intervento precoce e ad una auto-gestione del paziente, possono ridurre la disabilità collegata al dolore e migliorare il benessere generale.
Khan F, Amatya B. Longitudinal seven-year follow-up of chronic pain in persons with multiple sclerosis in the community. J Neurol. 2013 Apr 25. [Epub ahead of print]

 

Il ruolo predittivo della “regola delle cinque” di risonanza magnetica per le ricadute nella SM
In questo studio i ricercatori hanno valutato la 'regola delle cinque' che raccomanda che i soggetti che presentano almeno cinque lesioni sopra la linea di base siano segnalati per un più stretto monitoraggio. Tale regola finora è stata utilizzata come criterio di sicurezza informale con valutazione limitata. Sulla base di questo, lo studio si è prefissato di determinare la soglia migliore per la 'regola’ e dimostrare la sua validità predittiva nel determinare il rischio di ulteriori ricadute nei trial di SM. Utilizzando i dati di pazienti di uno studio clinico di fase II, i ricercatori hanno applicato un modello di regressione logistica. I ricercatori hanno visto che la migliore definizione della soglia è costituita dalle cinque lesioni sopra la linea di base. Il 35% di coloro che hanno passato questo valore soglia hanno avuto un aumento delle probabilità di una ricaduta imminente di un fattore di 3,2. In conclusione avere cinque o più lesioni a livello di base è risultato essere un fattore predittivo significativo di ricaduta imminente.
Morgan CJ, Ranjan The magnetic resonance imaging 'rule of five': predicting the occurrence of relapse A. Mult Scler. 2013 Apr 23. [Epub ahead of print]

 

 

23 aprile 2013

 

 Il profilo lipidico è associato alla formazione delle lesioni nelle CIS
Questo studio ha analizzato l’associazione tra il profilo lipidico nel siero, la progressione della malattia nelle sindromi clinicamente isolate (CIS) ad alto rischio, le bande oligoclonali nel liquido cerebrospinale (CSF) e lesioni alla risonanza magnetica celebrale. Nello studio osservazionale di trattamento precoce con interferone β-1a di soggetti con CIS ad alto rischio (studio SET) sono state arruolate 135 persone. I ricercatori hanno ottenuto, prima del trattamento, i valori di colesterolo lipoproteina ad alta densità (HDL-C), colesterolo lipoproteina a bassa densità (LDL-C) e colesterolo totale (TC), in aggiunta hanno valutato anche l’ormone stimolante la tiroide, la tirossina libera, la 25-idrossi vitamina D3, l’abitudine al fumo e l’indice di massa corporea. Valutazioni cliniche e di risonanza sono state ottenute dopo 4, 6, 12 e 24 mesi dal primo episodio di demielinizzazione. I risultati dello studio a due anni hanno mostrato che i valori del LDL-C e del TC erano negativamente associati con le misure di risonanza magnetica di attività di malattia. Il tempo alla prima ricaduta e il numero delle ricadute non erano associati ad alcuna delle variabili dei profili lipidici. I ricercatori non hanno trovato associazione tra LDL-C e TC e le variazioni nella disabilità. Maggiori livelli di tiroxina libera erano associati ad un minor numero cumulativo di lesioni captanti il mezzo di contrasto. Un livello maggiore di TC era associato ad un trend di minor volume basale cerebrale totale. Questo studio dimostrerebbe che le variabili del profilo lipidico, in modo particolare LDL-C e TC, sono associate all’attività delle lesioni rilevata alla RM.
Lipid profiles are associated with lesion formation over 24 months in interferon-beta treated patients following the first demyelinating event. Weinstock-Guttman B, Zivadinov R J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Apr 17. [Epub ahead of print]

 

Studio di popolazione sull’associazione tra sclerosi laterale amiotrofica e sclerosi multipla
In questo studio condotto su una popolazione olandese, i ricercatori hanno analizzato la relazione tra la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e la SM. Hanno identificato tutte le persone con SLA e SM e successivamente li hanno selezionati per la valutazione dell’espansione di una ripetizione nel gene C9ORF72. Le 810 persone incluse nello studio hanno soddisfatto i criteri rivisti EI (Escorial Criteria). In questa coorte solo due su 810 persone con SLA avevano ricevuto una diagnosi di SM prima che comparisse il primo sintomo SLA. L’incidenza di SM-SLA è risultata inferiore rispetto a quella riportata da studi precedenti (0.25% versus 1.1%) e non è risultata maggiore di quella attesa. La possibile relazione tra SLA e SM è stata riportata in precedenza in altre popolazioni (Iran) che includono una più ampia ricorrenza di SM tra i genitori delle persone con SLA. È possibile che la concomitanza tra SM e SLA sia dovuta ad una espansione di ripetizione nel gene C9ORF72 in popolazioni specifiche. Pertanto questo studio ha concluso che la SM non è più comune in persone con SLA in Olanda.
Amyotrophic lateral sclerosis is not linked to multiple sclerosis in a population based study. van Doormaal PT, Gallo A.J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Apr 17. [Epub ahead of print]

 

Demielinizzazione ippocampale e aumento dei livelli di miRNA neuronali nella SM
I ricercatori hanno analizzato se la perdita della mielina ippocampale altera l’espressione dei microRNA (miRNA) neuronali, confrontando il profilo miRNA negli ippocampi mielinizzati e demielinizzati, derivanti da tessuti cerebrali postmortem e conducendo studi di validazione nel modello sperimentale di SM.I miRNA sono fattori importanti della regolazione dello sviluppo e maturazione dei neuroni e degli oligondendrociti. I risultati hanno mostrano che la demielinizzazione ippocampale porta ad un aumento dell’espressione di molti miRNA neuronali, compreso miR-124 e ad una riduzione dei livelli di mRNA e della proteina dei recettori AMPA (recettori del glutammato) nell’ippocampo demielinizzato. Anche la demielinizzazione ippocampale nella SM sperimentale porta ad un aumento di miRNA-124, ad una ridotta espressione dei recettori AMPA, e ad una diminuzione delle prestazioni di memoria nei test di labirinto d'acqua. La rimielinizzazione dell’ippocampo inverte questi cambiamenti. Pertanto questi dati sottolineano come la mielina possa influenzare l’espressione genica neuronale attraverso la regolazione dei livelli dei miRNA neuronali. Questo suggerisce che l'inibizione selettiva di miR-124, in neuroni dell'ippocampo, potrebbe migliorare la performance cognitiva nella sclerosi multipla.
Hippocampal demyelination and memory dysfunction are associated with increased levels of the neuronal microRNA miR-124 and reduced AMPA receptors. Dutta R, Chomyk AM. Ann Neurol. 2013 Feb 11. doi: 10.1002/ana.23860. [Epub ahead of print]

 

 

15 aprile 2013

 Studio SELECT: daclizumab HYP per la SM recidivante remittente
Questo studio multicentrico, randomizzato doppio cieco di fase II ha valutato gli effetti di daclizumab high-yield process (HYP) in persone con SM recidivante remittente.

 

Il daclizumab è un anticorpo monoclonale che modula il segnale dell’interleuchina 2 (IL2), bloccando la sub-unità alfa (CD25) del recettore di IL2 che è espresso principalmente sui linfociti T regolatori, sulle cellule B e sui precursori delle cellule mieloidi. Variazioni genetiche che portano ad un aumento dell’espressione di CD25 del recettore di IL2 sulle cellule T naive determinano un aumento del rischio di SM. Il daclizumab Hyp ha la stessa sequenza amminoacidica della precedente versione di daclizumab ma differisce nel profilo di glicosilazione, che porta ad una diminuzione dell’attività cellulare citotossica anticorpo-dipendente. Lo studio ha incluso persone tra i 18 e i 55 anni con SMRR che sono stati assegnati in modo casuale, a ricevere iniezioni sottocutanee di 150mg o di 300mg di daclizumab HYP, o di placebo, ogni 4 settimane per 52 settimane. 204 pazienti sono stati assegnati a ricevere placebo, 208 hanno ricevuto 150 mg di daclizumab HYP, e 209 persone 300 mg di daclizumab HYP delle quali il 92%, il 94% e il 94%, rispettivamente, hanno completato il follow up fino a 52 settimane. L’obiettivo primario era il tasso annuale di ricadute. Il tasso annuale di ricadute è risultato ridotto in coloro che erano trattati con 150mg (riduzione 54%) o 300mg di daclizumab HYP (riduzione 50%) rispetto al trattamento con placebo. Inoltre, molti di coloro che erano  nel gruppo a 150 mg (81%) e nel gruppo a 300mg di daclizumab HYP (80%) sono risultati liberi dalle ricadute rispetto al placebo (64%). I dati di sicurezza hanno mostrato un aumento del rischio di infezione e di manifestazioni cutanee ed epatiche con sospetto di causa immunomediata. La somministrazione sottocutanea di daclizumab HYP ogni 4 settimane per un anno ha mostrato importanti effetti clinici sull’attività di SM. Studi più numerosi e più lunghi sono necessari per confermare gli effetti del daclizumab HYP sulla progressione di malattia e per identificare se gli effetti sono mediati da una riduzione della gravità di ricaduta.
Daclizumab high-yield process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECT): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Gold R, Giovannoni G, Selmaj for the SELECT study investigators. Lancet. 2013 Apr 3. pii: S0140-6736(12)62190-4.[Epub ahead of print]

 

Riserva cognitiva e atrofia corticale nella SM
Questo studio ha valutato l’ipotesi della riserva cognitiva (RC) nel modello della SM, analizzando l’interazione tra RC, atrofia cerebrale e efficienza cognitiva nelle persone con SMRR. I ricercatori hanno calcolato l’Indice di Riserva Cognitiva (IRC) che includeva l’educazione, le attività di svago pre-morbose e il QI. L’atrofia è stata valutata attraverso parametri di RM quantitativa del volume cerebrale totale normalizzato e del volume corticale normalizzato. Le funzioni cognitive sono state valutate utilizzando la batteria di test “Rao’s Brief Repeatable Battery”. Lo studio ha incluso 52 persone con SMRR valutate al basale e 35 di queste sono state riesaminate dopo un periodo di follow-up di 1,6 anni. I ricercatori hanno trovato che una RC più alta al basale prediceva meglio le performance della maggior parte dei test della Brief Repeatable Battery, indipendentemente dall’atrofia cerebrale e dalle caratteristiche cliniche e demografiche. Un’interazione tra IRC e volume corticale normalizzato prediceva meglio le performance cognitive nei compiti di memoria verbale e di velocità di elaborazione di attenzione/informazione. Al follow-up, la progressione dell’atrofia corticale e l'età avanzata erano gli unici fattori predittivi di deterioramento delle prestazioni cognitive. Pertanto, questi risultati suggeriscono che una RC maggiore negli individui con SM possa fare da mediatore tra le performance cognitive e la compromissione cerebrale. Le compensazioni RC-collegate possono, comunque, fallire con la progressione del danno e il momento migliore per soluzioni terapeutiche volte al miglioramento intellettuale, molto probabilmente, risiede nelle prime fasi della malattia.
Cognitive reserve and cortical atrophy in multiple sclerosis: a longitudinal study. Amato MP, Razzolini L, Goretti B Neurology. 2013 Apr 10. [Epub ahead of print]

 

 

9 aprile 2013

Indice di massa corporea e rischio di sclerosi multipla
Questo studio prospettico ha analizzato, se l’indice di massa corporea (BMI) all’età di 7-13 anni risultasse associato al rischio di SM. I ricercatori hanno unito i registri della “Copenhagen School Health Records” con i registri danesi, identificando 774 casi SM. I risultati hanno mostrato che nelle femmine tra i 7 e i 13 anni un aumento di una unità nel punteggio z-score del BMI era associato con un aumentato del rischio di SM. Le ragazze con un percentile del BMI ≥95° avevano un aumento del rischio di SM di 1,61-1,95 volte, rispetto alle ragazze con un percentile <85°. Nei maschi un aumento di una unità nel punteggio z-score del BMI all’età di 7 anni era 1,17 e a 13 anni era 1,15. Nel complesso l’associazione nei maschi era bassa e non significativa. Non c’era associazione tra peso alla nascita e rischio di SM. Pertanto, lo studio dimostra che un alto BMI in giovane età costituisce un rischio di SM, anche se il meccanismo alla base di  questa associazione necessita di essere ulteriormente valutato.
Childhood body mass index and multiple sclerosis risk: a long-term cohort study Munger KL, Bentzen J, Laursen B, Mult Scler. 2013 Apr 2. [Epub ahead of print]

 

Virus di  Epstein-Barr, livelli di vitamina D e rischio di sclerosi multipla
Questo lavoro ha analizzato l’associazione tra reattività anticorpale contro l’antigene nucleare 1 del virus di Epstein-Barr (EBNA1) e di cinque domini di EBNA-1 e il rischio di SM. Inoltre, i ricercatori hanno esaminato, in campioni di sangue raccolti in maniera prospettica, se questi anticorpi e il livello di 25-idrossi vitamina D, possano interagire sul rischio di sviluppare la SM. Sia la reattività anticorpale che il livelli di vitamina D sono stati misurati in 192 casi SM e 384 controlli, utilizzando la tecnica ELISA. I ricercatori hanno trovato che il rischio della SM era aumentato con la reattività degli anticorpi contro EBNA-1. Nelle persone con età minore di 26.4 anni, questa associazione era maggiore e i livelli di vitamina D correlavano in modo inverso rispetto alla reattività anticorpale contro EBNA-1 e contro i domini EBNA-1.In conclusione, una maggiore reattività anticorpale contro EBNA-1 costituisce un rischio di SM e lo stato di vitamina D potrebbe influenzare la risposta immunitaria nei confronti di EBV nei giovani e modulare il rischio di SM.
Epstein-Barr virus antibodies and vitamin D in prospective multiple sclerosis biobank samples. Salzer J, Nyström M, Hallmans G Mult Scler. 2013 Apr 2. [Epub ahead of print]
Guarda lo Speciale Virus Epstein Barr e SM

 

Bassi livelli di mio-inositolo indicano un danno degli astrociti nella neuromielite ottica
Questo studio ha analizzato casi di neuromielite ottica (NMO), con lesioni estese longitudinalmente nella colonna cervicale (parte superiore) che sono stati sottoposti ad analisi spettroscopica 1H-RM della colonna cervicale. La NMO è una malattia che colpisce principalmente gli astrociti, dovuta agli anticorpi contro l’acquaporina-4 (AQP4) che è espressa alle estremità degli astrociti perivascolari. Come risultato dell’interazione tra AQP4 e anticorpi contro AQP4, si producono edema, infiammazione e necrosi degli astrociti stessi. I ricercatori hanno osservato una riduzione dei valori del mio-inositolo/creatinina, nelle lesioni NMO, quando confrontate ai soggetti sani e a persone con SM, suggerendo un danno degli astrociti. Il mio-inositolo è considerato un marcatore di attivazione e proliferazione degli astrociti, perciò la sua riduzione è probabile che rifletta la necrosi degli astrociti. I livelli del mio-inositolo delle lesioni della colonna cervicale può permettere di discriminare tra NMO e SM. Questo potrebbe avere importanti potenziali implicazioni diagnostiche ed, inoltre, potrebbe risultare utile come marcatore di immagini nei trial clinici di NMO con agenti rimielinizzanti o neuroprotettivi.
Low myo-inositol indicating astrocytic damage in a case series of NMO. Ciccarelli O, Thomas D, De Vita E. Ann Neurol. 2013 Apr 3. doi: 10.1002/ana.23909. [Epub ahead of print]

 

 

2 aprile 2013

T25FW come misura clinica di outcome nei trial clinici per la sclerosi multipla
Questo studio ha analizzato i dati di due trial clinici di fase III sulla dalfampridina (fampridina al di fuori degli USA) in 533 persone con sclerosi multipla e hanno osservato la significatività clinica dei cambiamenti del test Timed 25-Foot Walk (T25FW). Sono state misurate la velocità di camminata (T25FWT) e l’abilità di camminare riferita dalle persone nella Scala Walking SM-12 (MSWS-12). I ricercatori hanno esaminato la variabilità della velocità al T25FW durante le visite e tra una visita e l’altra, la correlazione tra la velocità T25FW e il punteggio MSWS-12 e i cambiamenti associati in MSWS-12 con la percentuale dei cambiamenti T25FW. Hanno trovato che la correlazione tra i valori T25FW e i valori di MSWS-12 era bassa, ma risultava più forte tra i loro cambiamenti di valore. Miglioramenti maggiori del 20% nella velocità e possibilmente maggiori del 15%, erano associati a cambiamenti clinici significativi dei punteggi dell’abilità di camminare riportata dai pazienti misurata con MSWS-12. Perciò questo studio ha mostrato che miglioramenti della velocità T25FW >20% sono significativi per le persone con SM e inoltre sottolinea l’utilizzo del T25FW come misura clinica di outcome nei trial clinici per la SM.
Timed 25-Foot Walk: Direct evidence that improving 20% or greater is clinically meaningful in MS Share Hobart J, Blight AR, Goodman A Neurology. 2013 Mar 27. [Epub ahead of print]

 

Studio dei neurofilamenti come marcatori di neurodegenerazione nella sclerosi multipla
Questo gruppo di ricercatori ha confrontato due tipi di analisi per misurare due sub-unità della proteina del neurofilamento, la catena leggera (NfL) e la catena pesante (NfH). I neurofilamenti sono i maggiori elementi strutturali dei neuroni che sono specificamente espressi negli assoni e nei dendriti. Utilizzando la tecnica “Uman Diagnostics NF-light® ELISA”, i ricercatori hanno confrontato il livelli di Nfl nel liquido cerebrospinale (CSF) di 148 persone con sindrome clinicamente isolata (CIS) o sclerosi multipla (SM) e 72 controlli, con riferimento ai livelli precedentemente misurati con il test CSF NfHSMI35. Essi hanno visto che NfL è una proteina stabile e che la tecnica NF-light® ELISA è risultata migliore rispetto al saggio NfHSMI35. I valori di NfL sono risultati più alti in tutti gli stadi della malattia CIS/SM rispetto ai controlli. I livelli di NfL, correlavano con i punteggi EDSS nelle persone SMRR, con le ricadute del midollo spinale e con i marcatori di infiammazione acuta del CSF. Nel complesso questo studio supporta il ruolo dei neurofilamenti come misura utile della neurodegenerazione, e il loro potenziale ruolo come misura surrogata negli studi di trattamento della SM.
A comparative study of CSF neurofilament light and heavy chain protein in MS Kuhle J, Plattner K, Bestwick JP Mult Scler. 2013 Mar 25. [Epub ahead of print]

 

Atrofia e lesioni cerebrali predicono la disabilità a lungo termine nella sclerosi multipla
Questo studio multicentrico ha analizzato se l’atrofia cerebrale e il volume delle lesioni possano predire l’evoluzione clinica della sclerosi multipla nei 10 anni successivi alla diagnosi. Sono state analizzate 261 persone con SM attraverso immagini di risonanza magnetica a livello basale e dopo 1-2 anni, e anche con l’EDSS a livello basale e dopo 10 anni. Essi hanno calcolato l’atrofia cerebrale totale annualizzata, l’atrofia cerebrale centrale e il volume delle lesioni T2. Modelli di regressione lineare hanno valutato se l’atrofia dell’intero cervello e centrale, il volume delle lesioni al basale, le variazione di volume al follow-up possano predire i punteggi dell’EDSS e della scala di gravità della SM (MS Severity Scale) a 10 anni. I ricercatori hanno trovato che l’atrofia del cervello totale e centrale predice l’EDSS a 10 anni. Il modello combinato di atrofia centrale e cambiamenti di volume delle lesioni come predittori di risonanza , predicono l’EDSS di 10 anni nel gruppo totale e nel gruppo di esordio di ricadute .Per questo lo studio suggerisce che i tassi di atrofia cerebrale precoci sono collegati alla successiva disabilità a lungo termine nella SM, e l’atrofia e il volume delle lesioni hanno una valore predittivo comparabile. Questi risultati potrebbero aiutare a sviluppare predittori di disabilità nella SM.
Brain atrophy and lesion load predict long term disability in multiple sclerosis. Popescu V, Agosta F, Hulst HE Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Mar 23. [Epub ahead of print]

 

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