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Newsletter MSIF ottobre 2012

01/10/2012

 

Ultimo aggiornamento 29 ottobre

 

Localizzazione di nuovi loci genetici associati alla sclerosi multipla
Ad oggi è noto che l’associazione genetica più forte con la sclerosi multipla è localizzata all’interno della regione genica del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II. Ma sono stati identificati più di 50 loci genetici con effetti minori al di fuori di questa regione. In questo studio, cofinanziato dalla Fondazione Italiana Sclerosi Multipla (FISM), attraverso un’analisi di interazione proteina-proteina, gli autori hanno analizzato i prodotti dei geni che si trovano in loci recentemente riportati associati alla sclerosi multipla. Utilizzando un programma che permette di valutare le interazioni significative proteina-proteina riportate in letteratura, gli autori hanno mostrato che i prodotti genici codificati in loci fortemente associati con la sclerosi multipla interagiscono sostanzialmente l’uno con l’altro e con i prodotti dei geni codificati in loci suggestivi di sclerosi multipla. Sia le interazioni dirette che quelle indirette risultavano significativamente più elevate rispetto a ciò che ci si sarebbe aspettati da una interazione casuale. Il numero di geni coinvolti nel network era di 43 di cui 23 localizzati in regioni suggestive. Sono state analizzate le espressioni dei geni in diversi tipi di tessuto e i valori più elevati sono stati trovati tra le cellule del sistema immunitario, rispetto a tessuti di natura non immunitaria. Nel complesso questi dati suggeriscono che almeno qualcuno dei loci suggestivi di associazione con sclerosi multipla interagirebbe con quelli significativamente associati alla sclerosi multipla, con hanno funzioni simili,  rimangono ancora da scoprire molte varianti genetiche associate alla SM. 
Protein-protein interaction analysis highlights additional loci of interest for MS Ragnedda G, Disanto G, Giovannoni G.PLoS One. 2012;7(10):e46730. doi: 10.1371/journal.pone.0046730. Epub 2012 Oct 18.

 

Valutazione dello strati interni della retina nella (Neuromielite Ottica) NMO e nella sclerosi multipla con tomografia a coerenza ottica
Questo studio ha analizzato gli strati interni della retina nella macula utilizzando la tecnica di tomografia a coerenza ottica FD (OTC-FD) in diversi gruppi-controllo: neuromielite ottica (NMO), mielite trasversa estesa longitudinalmente (LETM), sclerosi multipla con storia di neurite ottica (SM-NO) e sclerosi multipla senza storia di neurite ottica (SM non NO). Da ciascuna delle scansioni OCT, i ricercatori hanno calcolato lo spessore dello strato delle fibre nervose della retina, lo strato delle cellule ganglionari combinato con lo strato plessiforme e lo strato nucleare interno. I risultati dello studio hanno mostrato che lo strato delle fibre nervose era significativamente più sottile in tutti i gruppi di persone rispetto al gruppo di controllo. Lo strato nucleare interno era significativamente più spesso per le persone con NMO e LETM, rispetto ai controlli ma non nei gruppi con sclerosi multipla. Questo diverso spessore dello strato nucleare interno potrebbe essere utile per differenziare le persone con NMO da quelle con sclerosi multipla.
Evaluation of inner retinal layers in patients with MS or neuromyelitis optica using optical coherence tomography Fernandes DB, Raza AS, Nogueira RG Ophthalmology. 2012 Oct 17. pii: S0161-6420(12)00720-8. doi: 10.1016/j.ophtha.2012.07.066. [Epub ahead of print]

 

Analisi cliniche e di RMI in persone con sclerosi multipla recidiante remittente passate da natalizumab a fingolimod
Questo studio ha analizzato 22 persone con sclerosi multipla recidivante remittente (SMRR) e positive per il virus JC che sono passate dal natalizumab al fingolimod dopo tre mesi di sospensione del trattamento. Dopo un mese dall’inizio del trattamento con fingolimod è stata effettuata una risonanza magnetica cerebrale. Esami clinici e neurologici con valutazione dell’ EDSS sono stati condotti mensilmente per un periodo medio di controllo di 9 mesi. I risultati dello studio mostrano che durante il primo mese dall’inizio del trattamento con fingolimod, in 7 persone è stata osservata una riattivazione di malattia. Di questi, 4 persone hanno avuto un peggioramento clinico, mentre tre persone presentavano nuove lesioni alla risonanza senza evidenze cliniche. Una persona ha sviluppato segni di malattia sia clinici che radiologici dopo cinque mesi. Nel complesso, una riattivazione della malattia si è osservata nel 50% dei casi (11/22) trattati con fingolimod. Questi dati sollevano la questione se il fingolimod non eserciti un’attività clinica che sia abbastanza veloce da sopprimere la riattivazione della SM dopo la cessazione del trattamento con natalizumab, specialmente nelle SMRR molto attive e in quelle persone che sono state sotto natalizumb per più di due anni.
Switching therapy from natalizumab to fingolimod in relapsing-remitting MS: clinical and magnetic resonance imaging findings. Rinaldi F, Seppi D, Calabrese M. Mult Scler. 2012 Nov;18(11):1640-3. doi: 10.1177/1352458512464282.

 

 

Ultimo aggiornamento 22 ottobre

 

Amiloide beta come biomarcatore nella sclerosi multipla
Questo studio ha analizzato i prodotti di degradazione del precursore della proteina amiloide (APP) nel liquido cerebrospinale di persone con SM a differenti stadi di malattia, in aggiunta agli effetti di trattamenti modificanti il decorso della malattia. I campioni di liquido cerebrospinale sono stati ottenuti da 87 persone di cui 54 avevano una forma recidivante-remittente di sclerosi multipla, 33 una forma secondariamente progressiva e 28 controlli. Gli autori hanno osservato che i livelli di APP e dell’amiloide beta nel liquido cerebrospinale erano ridotti nei soggetti con SM, tuttavia aumentavano tornando verso i livelli normali dopo trattamento con natalizumab. Questo potrebbe essere dovuto all’effetto del natalizumab che contrasta l'alterato metabolismo APP nella sclerosi multipla. Il pattern combinato dei peptidi di amiloide beta permette di distinguere tra controlli e coloro che avevano la sclerosi multipla secondariaemtne progressiva. Questo studio sottolinea la complessità del metabolismo della APP nella neuroinfiammazione. Ulteriori studi sono necessari per approfondire la conoscenza del ruolo del metabolismo di APP nella sclerosi multipla.
Cerebrospinal fluid biomarkers of β-amyloid metabolism in MS Augutis K, Axelsson M, Portelius E. Mult Scler. 2012 Oct 15. [Epub ahead of print]

 

Valutazione dell’efficacia della rivastigmina per disfunzioni cognitive nella SM
Questo studio multicentrico randomizzato in doppio cieco e controllato con placebo ha valutato la sicurezza e l’efficacia della rivastigmina in persone con sclerosi multipla e disturbi cognitivi. L’obiettivo primario dello studio includeva variazioni nei punteggi totali del Test di Ricordo Selettivo (SRT- selective reminding test) dal basale al controllo effettuato a 16 settimane. Nel complesso, hanno verificato che vi era una tendenza di miglioramento del ricordo totale dovuto alla rivastigmina, ma che comunque non era significativo in quanto mancava di potenza statistica. Altre misure degli esiti non hanno fornito evidenze che supportano i benefici della rivastigmina rispetto al placebo. I trattamenti con la rivastigmina sono risultati sicuri e ben tollerati.
Randomised multicentre trial on safety and efficacy of rivastigmine in cognitively impaired MS patients Mäurer M, Ortler S, Baier M. Mult Scler. 2012 Oct 15. [Epub ahead of print]

 

Un basso grado di lesioni corticali è associato ad un decorso di SM benigno
In questo studio sono stati presentati i risultati dell’estensione a 6 anni di un precedente studio prospettivo longitudinale di 1 anno, sulla valutazione della patologia corticale in un gruppo di persone con sclerosi multipla con malattia relativamente lieve (durata maggiore di 15 anni e EDSS<3) confrontati con un gruppo di persone con sclerosi multipla recidivante remittente (SMRR). I risultati basali avevano rilevato il 70,5% di lesioni corticali nelle SMRR e il 53,3% nella SM benigna. Dopo 6 anni, nuove lesioni corticali sono state osservate nell’82,2% di SMRR e nel 55,5% di SM benigna. Inoltre, l’assottigliamento dello strato corticale era aumentato in modo significativo nella corteccia di diverse persone con SMRR, mentre nei soggetti con SM benigna era presente solo nel giro superiore parietale e occipito-temporale. Nel complesso, questo studio dimostra una sorta di preservazione della corteccia nelle persone con SM che hanno un decorso clinico più favorevole. Le persone con SMRR classica accumulano danni corticali sia focali che diffusi e questo potrebbe spiegare come mai la maggior parte di questi progredisce verso le fasi secondariamente progressive della malattia. Questo solleva la questione di valutare i danni della sostanza grigia in aggiunta ai danni della sostanza bianca, per aumentare l’accuratezza di identificazione di un possibile decorso favorevole nella SM.
Low degree of cortical pathology is associated with benign course of MS Calabrese M, Favaretto A, Poretto V. Mult Scler. 2012 Oct 15. [Epub ahead of print]

 

 

Aggiornamento 15 ottobre

 

Nuova tecnica di risonanza magnetica per l’analisi della funzionalità cerebrale nella SM
Questa revisione ha analizzato i diversi stadi clinici nelle persone con SM utilizzando un tipo di risonanza magnetica funzionale (fMRI) chiamata “resting state functional MRI” utilizzata per esaminare l’attività cerebrale intrinseca attraverso tutto il cervello e per misurare il grado di correlazione funzionale tra diverse regioni corticali. Nel complesso, si è osservato che le alterazioni dei pattern di connettività funzionale a riposo sembrano essere correlate con la progressione della disabilità. Questo solleva la domanda se la “resting state fMRI” potrebbe essere utilizzata nella clinica per classificare gli stati clinici della SM, in maniera individuale e fondamentalmente si propone di sviluppare un nuovo biomarcatore per aiutare nella diagnosi, prognosi e il monitoraggio dei trattamenti. Sono necessari ulteriori studi per valutare questo aspetto.
Imaging resting state brain function in MS Filippi M, Agosta F, Spinelli EG J Neurol. 2012 Oct 9. [Epub ahead of print]

 

Caratterizzazione degli anticorpi anti-natalizumab
Questo studio ha analizzato la caratterizzazione degli anticorpi anti-natalizumab in persone con SM trattate con natalizumab per un periodo di 5 anni e anche la persistenza di anticorpi. È stata utilizzata la tecnica standardizzata “ELISA” per rilevare gli anticorpi anti-natalizumab nella coorte analizzata. La presenza di anticorpi anti-natalizumab è collegata ad un aumento del rischio di eventi negativi collegati all’infusione, in aggiunta ad una riduzione degli effetti clinici. Gli anticorpi contro il natalizumab sono stati rilevati solo nel 4.1% di persone durante il trattamento. Il tempo medio di trattamento era di tre mesi per il primo campione positivo, analogo ad altri studi precedenti. Il 35% di coloro che avevano risultati positivi sono ritornati ad essere negativi e il 33% sono rimasti persistentemente positivi. Gli autori hanno trovato che i livelli di concentrazione a tre mesi possono predire quali persone potrebbero sviluppare anticorpi persistenti. L’isotipo dell’anticorpo (IgM or IgG1-4), potrebbe non essere utilizzato per distinguere tra coloro che sono positivi transienti e coloro che invece sono positivi persistenti.
Characterisation of anti-natalizumab antibodies in MS patients. Lundkvist M, Engdahl E, Holmén C Mult Scler. 2012 Oct 8. [Epub ahead of print]

 

Tecniche di risonanza magnetica multicontrasto a 7 Tesla
I ricercatori, in questo studio prospettico, hanno analizzato le immagini di risonanza magnetica di 37 persone con SM, in particolare le immagini ottenute erano state eseguite con una apparecchiatura a 7 Tesla e comprendevano le tecniche 2D-T2WI, 3D-T1WI, 3D-FLAIR e 3D-DIR GM-specifiche. La sensibilità delle tecniche di risonanza convenzionale per rilevare le lesioni corticali rimaneva scarsa quando veniva confrontata con studi istopatologici. Le anomalie della sostanza grigia spiegano fortemente la disabilità cognitiva e fisica. I risultati hanno mostrato che la tecnica 3D FLAIR a 7T ha rilevato il maggior numero di lesioni totali corticali della sostanza grigia. Il miglioramento della visibilità delle anomalie corticali con la tecnica DIR, viste a1,5T e a 3T non era contenuta nel set di dati a 7T.
Multicontrast MR Imaging at 7T in MS: Highest Lesion Detection in Cortical Gray Matter with 3D-FLAIR  Kilsdonk ID, de Graaf WL, Lopez Soriano A AJNR Am J Neuroradiol. 2012 Oct 4. [Epub ahead of print]

 

 

Aggiornamento 8 ottobre

Analisi di fattori prognostici associate a mielite trasversa
In questo studio prospettico, gli autori hanno analizzato le caratteristiche cliniche, radiologiche e genetiche in 23 persone che presentavano una mielite infiammatoria trasversa estesa longitudinalmente (LETM). I risultati hanno mostrato che c’era una predominanza di donne di mezza età con una disabilità moderata-severa all’esordio (48% inabilità nel deambulare), di cui il 50% avevano avuto un recupero quasi completo con disabilità minima EDSS ≤2.5, dopo un periodo di follow-up medio di 32 mesi. Oltre questo periodo, un persona ha sviluppato la SM, 2 hanno avuto ricadute di mielite trasversa con anticorpi per la neuromielite ottica e 20 sono rimasti indicati come di idiopatici e in 4 di questi vi sono state ricadute. Gli autori hanno trovato una over-rappresentazione del genotipo HLA-DRB1*13 nelle persone con LETM se confrontati con i controlli, le persone con SM e quelle con neuromielite ottica. L’EDSS all’esordio era predittivo dell’esito finale e solo 3 persone avevano sviluppato una disabilità tale da richiedere l’utilizzo della  da sedia rotelle.
Analysis of prognostic factors associated with longitudinally extensive transverse myelitis Sepúlveda M, Blanco Y, Rovira A et al. Mult Scler. 2012 Oct 4. [Epub ahead of print]

 

Aumento dell’attività di malattia dopo tecniche di riproduzione assistita
In questo articolo, i ricercatori hanno studiato i cambiamenti dell’attività di malattia in persone con SM recidivante remittente che seguivano un protocollo di riproduzione assistita (ART) per il trattamento dell’infertilità. 16 persone sono state osservate per 12 mesi prima del primo ciclo di trattamento e per 9 mesi dopo l’ultimo ciclo. Durante questo periodo sono stati condotti ogni 3 mesi delle valutazioni inclusi esami neurologici, risonanza magnetica cerebrale e test immunologici. Nel complesso questo studio ha mostrato che vi era un significativo incremento di attività di malattia nelle persone con SM che avevano ricevuto il suddetto trattamento di infertilità.
Increase in MS activity after assisted reproduction technology Correale J,Farez MF,Ysrraelit MC.et al. Ann Neurol. 2012 Oct 3. [Epub ahead of print]

 

Analisi del passaggio di trattamento da natalizumab a fingolimod
Questo gruppo di ricercatori ha analizzato il tasso di ricadute in 3 persone con SM recidivante remittente dopo il cambiamento di terapia, da fingolimod a natalizumab. Il trattamento con fingolimod era iniziato dopo 3-4 mesi dall’interruzione del trattamento con natalizumab per aiutare la ricostituzione della sorveglianza immunitaria e ridurre il rischio di riattivazione della SM post-natalizumab. Queste 3 persone hanno sviluppato una grave riattivazione della SM dopo 16, 19 e 6 giorni rispettivamente, dopo l’inizio del trattamento con fingolimod. Questi casi suggeriscono che il fingolimod non è efficace nel controllare l’effetto rebound, quando iniziato 3-4 mesi dopo l’interruzione di natalizumab. Gli autori concludono che sono necessarie più esperienze per decidere il corretto momento in cui cambiare il trattamento da natalizumab a fingolimod.
Severe relapses under fingolimod treatment prescribed after natalizumab Centonze D, Rossi S, Rinaldi F, Gallo P.et al Neurology. 2012 Oct 3. [Epub ahead of print]

 

 

Aggiornamento 1 ottobre  

Nuovo sistema di punteggio per valutare la risposta all’interferone in persone con SMRR
Questo studio ha incluso due grandi e indipendenti database di persone con SM recidivante remittente (SMRR) in trattamento con interferone. Il primo set di dati, il “set di training”, includeva 373 persone con SMRR di uno studio clinico randomizzato, trattate con interferone beta-1a. Questo set di dati è stato utilizzato per sviluppare il nuovo sistema di punteggio. Un secondo set di dati il “set di validazione” comprendeva 222 persone con SMRR che erano state trattate con differenti formulazioni di interferone beta. Questo set di dati è stato utilizzato per validare il nuovo sistema di punteggio. Gli autori hanno utilizzato misure cliniche e di risonanza magnetica, in combinazione, per valutare la risposta delle persone all’interferone nella SM, che è stata valutata con la curva di sopravvivenza Kaplan Meier e con la regressione Cox e qualificati tramite i tassi di rischio. Il punteggio (0-3), era basato sul numero di nuove lesioni T2 (>5) e sulle ricadute cliniche durante il primo anno di terapia. Il rischio di progressione di disabilità aumentava con punteggi più alti. Questo studio dimostra che l’utilizzo di strumenti semplici e quantitativi per predire la risposta in coloro che sono trattati con interferone beta, potrebbe aiutare a prendere decisioni sui trattamenti.
Scoring treatment response in patients with relapsing-remitting MS. Sormani M, Rio J, Tintorè M, Signori A, Li D, Cornelisse P, Stubinski B, Stromillo M, Montalban X, De Stefano N.Mult Scler. 2012 Sep 25. [Epub ahead of print

 

Atrofia subcorticale e le attività cognitive nella SM
Questo studio ha analizzato la correlazione tra l’atrofia della sostanza grigia subcorticale e le attività cognitiva nei primi anni (6 anni dalla diagnosi) di SM recidivante remittente (SMRR). La coorte di persone partecipanti allo studio aveva una disabilità relativamente lieve e un basso carico di lesioni. Nello studio erano inclusi 170 soggetti, di cui 50 erano controlli sani e 120 avevano la SM RR. Sono stati effettuati risonanza magnetica strutturale e test neurofisiologici. Le funzioni cognitive sono state valutate in 7 aree di competenza che comprendevano funzioni esecutive, memoria verbale, velocità del processing dell’informazione, memoria visuospaziale, memoria di lavoro, velocità di attenzione e psicomotoria. I volumi di sostanza grigia profonda sono stati segmentati automaticamente. I risultati di questo studio mostrano che i volumi di sostanza grigia più profondi erano ridotti e lo erano maggiormente nel talamo, nel caudato e nel pallido, con effetti maggiori sulle medie nei maschi rispetto alle femmine. Tutte le aree cognitive, esclusa la memoria visuospaziale erano coinvolte negli uomini, mentre nessuna area era statisticamente interessata nelle donne. Nel complesso è stato trovato che il volume talamico, il sesso e l’educazione erano fattori predittivi migliori della funzione cognitiva media. Questo ha mostrato l’associazione tra certe strutture corticali e le funzioni cognitive.
Subcortical atrophy and cognition: Sex effects in MS Schoonheim MM, Popescu V, Rueda Lopes FC, Wiebenga OT, Vrenken H, Douw L, Polman CH, Geurts JJ, Barkhof F.Neurology. 2012 Sep 26. [Epub ahead of print

 

Lisdexamfetamina dimesilato (LDX) per disfunzioni cognitive nella SM
Questo è uno studio di fase II, doppio cieco controllato con placebo, che ha analizzato la sicurezza e l’efficacia della Lisdexamfetamina dimesilato (LDX) in persone con SM e con disfunzioni cognitive. L’LDX è un farmaco con anfetamina inattiva che attualmente è approvato negli USA per il trattamento dei disturbi dell’attenzione. Le persone incluse in questo studio avevano la SM clinicamente definita e presentavano deficit in uno dei due obiettivi primari: il test Symbol Digit Modalities (SDMT) oppure il test Paced Auditory Serial Addition (PASAT). Entrambi sono misure di velocità del processo di elaborazione cognitiva. Gli obiettivi secondari erano il test Brief Visuospatial Memory Test Revised (BVMTR), e il test California Verbal Learning Test 2nd edition (CVLT2), questi misurano invece la memoria episodica. Era anche inclusa una misura di autovalutazione delle funzioni esecutive utilizzando il Behavoiural Rating Invenory of Executive Function for Adults (BRIEF-A). I risultati hanno mostrato che c’era un miglioramento significativo nei punteggi SDMT e CVLT2 nel gruppo trattato con LDX rispetto al gruppo placebo. Si è verificata un’alta proporzione di eventi negativi riportati sia nei soggetti trattati con LDX che con placebo. Questo studio suggerisce un miglioramento della velocità di processing e delle disfunzioni della memoria cognitiva nelle persone con SM. Sono necessari ulteriori studi, perché questo era basato su un campione di soggetti piccolo e perché sia il gruppo trattato che quello non trattato non erano bilanciati in maniera ottimale.
Lisdexamfetamine dimesylate improves processing speed and memory in cognitively impaired MS patients: a phase II study.Morrow SA, Smerbeck A, Patrick K, Cookfair D, Weinstock-Guttman B, Benedict RH. J Neurol. 2012 Sep 23. [Epub ahead of print]

 

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