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Newsletter MSIF - giugno 2013

21/06/2013

24 giugno 2013

 

Differente espressione dei microRNA nel sangue di persone con SM
I microRNA (miRNA) sono fattori regolatori non codificanti largamente espressi che influenzano l'espressione del genoma a livello post-trascrizionale. Sono in grado di regolare più del 30% dei geni umani. È stata riportata una mancata regolazione dei miRNA nei processi autoimmuni e infiammatori e per questo potrebbero essere potenzialmente utilizzati come bersagli terapeutici in molte malattie. Questo gruppo di ricerca ha valutato se i miRNA contribuiscono ad alterare lo stato di attivazione immunitaria in persone con SM recidivante remittente (SMRR) e hanno studiato il possibile utilizzo dei microRNA come biomarcatori diagnostici nella SM. Hanno analizzato l’espressione di miRNA nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC), i miRNA selezionati sono stati misurati nel plasma, utilizzando la tecnica quantitativa real-time PCR. I risultati sono stati successivamente confrontati con le citochine collegate all’infiammazione e con l’attività di malattia. È stato trovato che tra i miRNA validati, il miRNA let-7d correlava con la citochina pro-infiammatoria interleuchina-1B. in particolare il miR-145 era espresso in modo differenziale nelle persone con SM. In conclusione, le persone con SMRR in remissione avevano un’espressione di miRNA alterata. I ricercatori hanno validato miR-145 come potenziale biomarcatore diagnostico nel sangue, plasma e siero per la diagnosi di SM.
Differential microRNA expression in blood in MS. Søndergaard HB, Hesse D. Mult Scler. 2013 Jun 17. [Epub ahead of print]

 

Rischio genetico nella popolazione Afro-Americana con SM
Questo studio ha valutato l'associazione di varianti genetiche di rischio SM stabilite in 1.162 casi e 2.092 controlli in un database non europeo. Gli alleli HLA-DRB1, HLA-DQB1 e HLA-A sono stati tipizzati con tecniche molecolari. La genotipizzazione del Polimorfismo a Singolo Nucleotide (SNP) è stata condotta per 76 SNP SM-associati e 52 SNP ancestrali selezionati attraverso il genoma. I ricercatori hanno trovato che i seguenti alleli di rischio del complesso maggiore di istocompatibilità erano replicati: HLA-DRB1*15:01, HLA-DRB1*03:01, HLA-DRB1*04:05, come anche l’allele di rischio Africano-specifico HLA-DRB1*15:03. Le persone Afro-Americane con SM presentavano i due alleli di suscettibilità HLA-DRB1 più importanti trovati negli Europei. I ricercatori confermano l’associazione protettiva dell’allele HLA-A*02:01. Non c’era alcuna associazione tra nessuno degli alleli HLA-DQB1 e la SM. Nel complesso, il rischio genetico SM in Afro-Americani si sovrappone solo in parte a quello degli Europei e potrebbe spiegare la differenza di prevalenza SM tra le popolazioni.
Genetic risk variants in African Americans with multiple sclerosis. Isobe N, Gourraud PA. Neurology. 2013 Jun 14. [Epub ahead of print]

 

 

Studio randomizzato BOLD di fase II: siponimod per persone con SMRR
Il siponimod è una nuova generazione di modulatore del recettore sfingosina 1 fosfato (S1P) che agisce selettivamente su S1P1 e S1P5, senza necessità di fosforilazione in vivo. Ha un emivita di circa 30 ore e viene eliminato in 7 giorni. Il fingolimod è l’attuale generazione di modulatore del recettore S1P, approvato per il trattamento della SMRR e ha come target i sottotipi di recettore S1P 1,3,4 e 5. La sua eliminazione può richiedere fino a 2 due mesi. I modulatori del recettore S1P influenzano la SM legandosi a S1P1 espresso sui linfociti e presente selettivamente in un sottotipo di linfociti nei tessuti linfoidi. In questo studio di fase due, in doppio cieco, a variazione di dosaggio adattativo, i ricercatori si sono proposti di determinare la relazione dose-risposta del siponimod riguardo agli effetti sull’attività delle lesioni cerebrali rilevata alla risonanza magnetica e di caratterizzare la sicurezza e la tollerabilità in persone con SM recidivante-remittente. 188 persone sono state selezionate e suddivise in modo casuale nella coorte 1 per ricevere una volta al giorno 10mg, 2mg, o 0.5mg di siponimod o placebo per 6 mesi; 109 persone sono state inserite nella coorte 2 per ricevere 1.25mg, 0.25mg di siponimod o placebo giornalmente per 3 mesi. L’obiettivo primario dello studio era la dose-risposta, del siponimod verso il placebo, valutata dalla percentuale di riduzione nel numero mensile di lesioni attive uniche combinate (CUAL) a 3 mesi. I risultati di questo studio hanno dimostrato che 10 mg di siponimod riducono il numero di CUAL a 3 mesi dell’82% se confrontati con placebo. Anche la dose di 2mg di siponimod sembra raggiungere questo livello di efficacia. Questi risultati suggeriscono che il modulatore del recettore S1P selettivo per i sottotipi 1 e 5, potrebbe essere efficace nella SM. Riguardo agli esiti secondari sulla risonanza magnetica (riduzione mensile di nuove lesioni evidenziate con il gadolinio e di lesioni T2 nuove o allargate), l’efficacia era circa la stessa tra le dosi di 10mg e 2 mg di siponimod, ma la dose di 0,5mg ha mostrato una riduzione sub-massima rispetto al placebo. Il profilo di sicurezza è risultato nel complesso gestibile, specialmente alle dosi più basse. La più alta incidenza di eventi avversi è stata vista nei gruppi trattati con 10mg e 2 mg di siponimod. Alla luce dei potenziali vantaggi di sicurezza della selettività verso i recettori S1P1 e S1P5 e un washout veloce, siponimod è un candidato promettente per un ulteriore sviluppo in studi di fase 3.
Siponimod for patients with relapsing-remitting MS (BOLD): an adaptive, dose-ranging, randomised, phase 2 study. Selmaj K, Li DK. Lancet Neurol. 2013 Jun 11.

 

 

18 giugno 2013

 

Effetti apparenti del mese di nascita sul rischio di SM
Questo gruppo di studio ha rivisto i dati riguardanti la variazione significativa del mese di nascita, in relazione alla posizione geografica e al tempo, nella popolazione e considerando l'implicazione di questa variazione per gli studi caso-controllo che considerano il mese di nascita come fattore di rischio per lo sviluppo della SM. I ricercatori hanno valutato i dati delle variazioni stagionali sul tasso di nascita e hanno analizzato la misura in cui queste sono soggette a variazioni regionali e temporali utilizzando statistiche nazionali di nascita di due continenti. Da questo hanno stabilito la distribuzione dell'età e della provenienza regionale per un tipica raccolta di casi SM. Hanno poi determinato il tasso di falsi positivi atteso nel confronto tra questo tipo di raccolta con i tassi di natalità stimati dalla media delle statistiche nazionali di popolazione specifica.

 

I ricercatori hanno visto che la stagionalità del tasso di nascita è onnipresente ed è soggetta a variazioni regionali e temporali altamente significative. I tassi di natalità, osservati in una raccolta tipica di casi, sono altamente suscettibili nel discostarsi da quelli ottenuti con il semplice calcolo della media non ponderata delle statistiche nazionali. I modelli stagionali apparenti per mese di nascita indicati come specifici per la SM (maggiori in primavera e ridotti in inverno) sono probabilmente falsi positivi a causa della mancanza di un adeguato controllo per i fattori confondenti, come l'anno e il luogo di nascita. Queste osservazioni servono a ricordare che i fattori di rischio che sono facili da determinare e apparentemente omogenei, come la data di nascita, possono ancora risultare eterogenei all'interno della popolazione generale e quindi generare falsi segnali positivi se i casi e i controlli non sono adeguatamente abbinati.

 

Confounding underlies the apparent month of birth effect in MS Fiddes B, Wason J Ann Neurol. 2013 Jun 6.[Epub ahead of print]

 

La frequenza di risonanza magnetica varia durante la formazione di nuove lesioni SM
Questo studio ha analizzato l’evoluzione di nuove lesioni SM nel tempo, utilizzando gli spostamenti della frequenza del segnale di risonanza magnetica (RM) in 20 persone con SMRR, con scansioni seriali ad intervalli mensili ogni sei mesi. Hanno acquisito la mappa degli spostamenti della frequenza RM utilizzando la suscettibilità ponderata di immagini, e il gadolinio come mezzo di contrasto è stato utilizzato per identificare nuove lesioni. Hanno trovato che 40 nuove lesioni sono state identificate come aree di aumento del segnale delle scansioni captanti il gadolinio. E’ stato osservato un rapido aumento della frequenza RM rilevata da un mese prima a un mese dopo il segnale del gadolinio. Non vi era alcuna differenza nella frequenza fino a tre mesi prima della comparsa della lesione in aree di futura captazione del gadolinio rispetto alla sostanza bianca apparentemente normale. La frequenza si stabilizzava due mesi dopo il segnale del gadolinio e rimaneva ad un livello costantemente aumentato. I ricercatori pensano che l’aumento della frequenza RM rifletta un cambiamento dell’architettura dei tessuti dovuto alla formazione di nuove lesioni. Questa tecnica di immagini può essere rapidamente acquisita e standardizzata nella maggior parte di scanner clinici.

Magnetic resonance frequency shifts during acute MS lesion formation. Wiggermann V, Hernández Torres E Neurology. 2013 Jun 12. [Epub ahead of print]

 

10 giugno 2013

IL12p40 come biomarcatore diagnostico nel liquido cerebrospinale
Questo studio ha analizzato una serie di biomarcatori nel liquido cerebrospinale di persone con una presentazione clinica indicativa di SM, al fine di riconoscere potenziali marcatori diagnostici precoci. Lo studio ha incluso un totale di 115 persone che presentavano sintomi neurologici suggestivi di SM: 49 con sindrome clinicamente isolata (CIS), 29 con sclerosi multipla recidivante remittente (SMRR) e 37 con altre malattie neurologiche. Sono state misurate 30 proteine nel liquido cerebrospinale delle persone incluse nello studio.

 

I ricercatori hanno trovato che alti livelli di IL12p40 (subunità 40 della interleuchina 12) nel liquido cerebrospinale delle persone con sintomi neurologici indicativi di sclerosi multipla, costituivano un forte valore predittivo di diagnosi della CIS. Hanno anche trovato alti livelli di IL12p40 nel gruppo di persone con SMRR, suggerendo che IL12p40 è un marcatore del processo di malattia in corso nella sclerosi multipla, sia nella fase iniziale sia nelle fasi successive di malattia. IL-12 è coinvolta nella regolazione del bilancio tra cellule T helper di tipo 1 (THh1) e cellule T helper di tipo 2 (Th2), promuovendo la risposta Th1 verso una stimolazione antigenica. Non sono state trovate associazioni tra l’attività di malattia e le misure di gravità. Questo studio dimostra un aumento della concentrazione di IL12p40 nel liquido cerebrospinale delle persone con sclerosi multipla e il potenziale ruolo come biomarcatore precoce durante il processo diagnostico nella SM.
Interleukin-12p40 in the spinal fluid as a biomarker for clinically isolated syndrome. Orbach R, Gurevich M. Mult Scler. 2013 May 30. [Epub ahead of print]

 

Studio di meta-analisi randomizzato per valutare le lesioni di risonanza come marcatore per le ricadute nella SM
Questo studio italiano ha analizzato la relazione tra gli effetti di un trattamento, rilevati attraverso le lesioni di risonanza magnetica (RM) e le ricadute cliniche, utilizzando i dati provenienti da un insieme di studi clinici nella sclerosi multipla. In particolare i ricercatori hanno estratto i dati da 31 studi clinici riguardanti gli effetti del trattamento sulle lesioni di risonanza magnetica e sulle ricadute, ottenendo dati riguardanti circa 18.901 persone con sclerosi multipla recidivante-remittente. Utilizzando un’analisi di regressione lineare ponderata, hanno mostrato una relazione tra gli effetti concomitanti del trattamento sulle lesioni di risonanza magnetica e sulle ricadute. Inoltre, hanno scoperto che analizzando studi clinici che hanno testato gli stessi farmaci in studi di fase 2 e 3, gli effetti sulle lesioni RM su brevi periodi di follow-up (6-9 mesi) potevano anche prevedere gli effetti sulle ricadute nel corso di un follow-up più lungo (12-24 mesi). Gli effetti riportati sulle ricadute erano compresi nell’intervallo di predizione del 95% in 8 dei 9 studi . Questo dimostra che gli effetti del trattamento sulle ricadute possono essere predetti accuratamente dall'effetto di quel determinato trattamento sulle lesioni di risonanza magnetica. Sulla base di questo, l’utilizzo di marcatori di RM come endpoint primari in futuri trial clinici di trattamenti per la sclerosi multipla può essere considerato in alcune situazioni, ad esempio, in studi che testano farmaci generici con un meccanismo di azioni ben noto o anche in studi pediatrici che validano farmaci già approvati per gli adulti.
MRI lesions as a surrogate for relapses in multiple sclerosis: a meta-analysis of randomised trial. Sormani MP, Bruzzi P. Lancet Neurol. 2013 Jun 3. [Epub ahead of print]

 

Valutazione dell’efficacia della dalfampridina in uno studio medico
La dalfampridina (4 aminopiridina a rilascio prolungato), ha dimostrato, in tre studi recenti controllati randomizzati (RCT), di migliorare la velocità di camminata nelle persone con sclerosi multipla. Il primo studio RCT di fase II ha considerato i cambiamenti percentuali nella velocità di camminata come prima variabile di efficacia. I risultati non hanno mostrato significatività statistica e invece è stato definito come “responder” la persona la cui velocità di camminare, in almeno tre o quattro visite durante il periodo di trattamento, era più veloce rispetto alla velocità massima misurata in cinque delle visite di non trattamento, e questo ha raggiunto una significatività statistica. Pertanto, questa definizione di responder è stata basata interamente sulla consistenza piuttosto che sull’ordine di grandezza della risposta, ed è stata utilizzata in entrambi gli studi RCT successivi di fase III.
Questi studi di fase III hanno mostrato più ‘responder coerenti’ nel gruppo trattato con dalfampridina, che ha costituito le basi per l’approvazione della FDA.Il gruppo dalfampridina ha mostrato un miglioramento medio nella velocità di camminata del 25,5%, rispetto un miglioramento del 4,2% nel gruppo placebo. Purtroppo il criterio di ' responder coerente ' non può essere facilmente utilizzato in uno studio medico. Invece i revisori di questo articolo hanno sottolineato che classificare i responder in base alla loro entità della risposta, misurando ripetute Timed 25-Foot Walks (T25FW), pre-e post-dalfampridina è più pratico per i medici. Come ha dichiarato l’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) 'i pazienti dovrebbero essere valutati dopo due settimane e il trattamento dovrebbe essere interrotto per coloro che non hanno mostrato un miglioramento'. Questo solleva la questione di quale cutt-off di miglioramento di T25FW dovrebbe supportare la decisione di un medico di continuare il trattamento con dalfampridina. Nel complesso questa revisione indica un cut-off del 20-30% come più appropriato, ma questo dovrebbe essere utilizzato congiunto al giudizio clinico di come la 4-aminopiridina possa portare un beneficio alle persone con SM in altri modi oltre che alla velocità di camminata.
Assessing dalfampridine efficacy in the physicians office. Raffel J, Malik O. Mult Scler. 2013 May 31. [Epub ahead of print]

 

4 giugno 2013

Terapie immunosoppressive e riduzione del danno assonale nella sclerosi multipla progressiva
Questo studio ha analizzato gli effetti sui biomarcatori del danno assonale (proteina leggera del neurofilamento, NFL), dell’astrogliosi (proteina acida gliale fibrillare, GFAP) e della regolazione delle cellule B (CXCL13), dopo terapia immunosoppressiva con mitoxantrone o con rituximab nella SM progressiva (SMP). Nello studio sono state incluse 35 persone con SMP, a cui sono state effettuate analisi del liquido cerebrospinale dopo 12-24 mesi di trattamento con mitoxantrone (30 persone) o rituximab (5 persone), e 14 controlli sani concordanti per età. I ricercatori hanno visto che la media dei livelli di NFL era diminuita del 51%, la riduzione media di CXCL13 era del 55%, mentre i livelli di GFAP rimanevano inalterati. Questo ha dimostrato che le terapie immunosoppressive, relative a mitoxantrone e rituximab, riducono la continua distruzione assonale nella fase cronica progressiva della malattia. L’analisi dei sottogruppi ha mostrato che la riduzione di NFL era limitata a persone precedentemente non trattate e a quelle con lesione captante il gadolinio alla risonanza magnetica prima dell'ingresso nello studio. Lo studio ha dimostrato che una proporzione di persone con SM progressiva attiva, potrebbero avere effetti benefici da terapie immunosoppressive. Questo solleva la questione che i pazienti non dovrebbero essere caratterizzati basandosi esclusivamente sul fenotipo clinico, ma anche sulla base dei processi patofisiologici misurati da RMI e biomarcatori. I livelli di NFL nel liquido cerebrospinale sono un potenziale marcatore surrogato per l'efficacia del trattamento e possono essere utilizzati  come endpoint in studi di fase II.
Immunosuppressive therapy reduces axonal damage in progressive MS. Axelsson M, Malmeström C Mult Scler. 2013 May 23. [Epub ahead of print].

 

Valutazioni neuro-oftalmiche, qualità della vita e disabilità in persone con SM
Questo studio ha analizzato l’associazione tra i cambiamenti longitudinali delle misure neuro-oftalmiche, qualità della vita (QOL) e disabilità in persone con SM, utilizzando la tomografia a coerenza ottica (OCT), i potenziali evocati visivi (VEP) e l'esame del campo visivo. Lo studio ha incluso 45 persone con SM recidivante remittente sottoposte al questionario sulla qualità della vita MSQOL-54, a EDSS oltre che ad esami neuro-oftalmici compresi il test di campo visivo, e misure dello strato delle fibre nervose retiniche (RNLF), utilizzando OCT Cirrus e Spectralis e VEP. I partecipanti sono stati rivalutati  a 12. 24 e 36 mesi. I ricercatori hanno visto che lo spessore RNLF al basale era significativamente diverso da quello a 3 anni, tuttavia, non vi era alcuna differenza nell’ acuità visiva, nella visione dei colori, nel campo visivo e nei PEV. Un aumento del punteggio EDSS era associato ad una riduzione del punteggio del MSQOL-54. Le persone con una durata maggiore della SM avevano un punteggio MSQOL-54 inferiore.
Neuro-ophthalmologic evaluation, quality of life, and functional disability in people with MS. Garcia-Martin E, Rodriguez-Mena D Neurology. 2013 May 24. [Epub ahead of print]

 

Studio retrospettivo degli effetti del mofetil micofenolato sulla SM
Il mofetil micofenolato (MMF) un agente immunosoppressivo che  inibisce la sintesi delle purine nei linfociti. Esercita un ampio effetto sulle cellule T, cellule B e macrofagi. Il MMF è stato utilizzato in diversi piccoli studi clinici a breve termine. IL MMF è comunemente usato nella prevenzione del rigetto dei trapianti.

Questo studio retrospettivo ha valutato gli effetti e l’efficacia di MMF in persone con SM. Il maggiore criterio di outcome era il tasso annuo di ricadute (ARR) nel periodo di 1 anno dopo l’inizio con il trattamento con MMF confrontato con 1 anno di periodo di controllo. Un'analisi di sottogruppo è stata inclusa su altri trattamenti, come il mitoxantrone o la ciclofosfamide, nei 2 anni precedenti all'inizio del MMF. La coorte ha incluso 344 persone, provenienti da tre Centri SM Francesi, di cui 149 persone erano stati precedentemente trattati con altri immunosoppressori

La durata del trattamento era di 25,3 mesi. I ricercatori hanno osservato una riduzione significativa del 68,1% nel ARR dopo un anno di trattamento in tutto il gruppo rispetto al periodo di controllo.

Gli eventi avversi si sono verificati nel 11% delle persone ed erano principalmente disturbi digestivi, infezioni benigne, astenia e linfopenia transitoria. In relazione alla disabilità, in un sottogruppo di persone senza precedente trattamento immunosoppressivo, il punteggio EDSS è rimasto stabile dopo 1 anno dopo l'inizio del MMF.

Questo studio suggerisce che il MMF può migliorare o stabilizzare le persone con SM.

Mycophenolate mofetil in multiple sclerosis: a multicentre retrospective study on 344 patients.

Michel L, Vukusic S. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 May 23. [Epub ahead of print]

 

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