Ridurre le calorie giornaliere ed eliminare dalla dieta alcuni alimenti per migliorare i sintomi della sclerosi multipla e l'efficacia delle terapie. È l'ipotesi – basata su circa venti anni di evidenze scientifiche – che stanno testando due gruppi di ricerca italiani, quello di Giuseppe Matarese, Professore Ordinario di Patologia Generale e Immunologia, Dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche (DMMBM) - Università degli Studi di Napoli Federico II, e di Luca Battistini, Vicedirettore scientifico dell'IRCCS Fondazione Santa Lucia di Roma. Comprendere se e come l'alimentazione – in particolare la restrizione calorica – possa influire sulla storia di questa malattia, modificandone la prognosi, è infatti l'obiettivo di un innovativo studio clinico “Restrizione calorica come nuovo approccio terapeutico per manipolare l’immunità e per migliorare il potenziale terapeutico di farmaci di prima linea nella sclerosi multipla recidivante-remittente, finanziato da AISM e la sua Fondazione FISM. La sperimentazione è attualmente nella fase di arruolamento e prevede di dare i primi risultati già nel 2020.

Quel nesso tra dieta ipercalorica e SM

Già nel 2007 era stato dimostrato [1] che livelli elevati di leptina, un ormone prodotto dal nostro tessuto adiposo, possono inibire il corretto funzionamento delle cellule T “regolatorie” e ridurre la loro capacità di ‘tenere a bada’ la proliferazione delle cellule T “autoreattive”, che sono coinvolte nello sviluppo della sclerosi multpla. In pratica, una dieta ipercalorica, ricca soprattutto di grassi animali e zuccheri, può portare le cellule che normalmente proteggono dalla malattia a non funzionare al meglio. È stato anche osservato che la leptina è presente in maggiori quantità nelle persone con sclerosi multipla, soprattutto nella fase acuta della malattia, rispetto alle persone sane [2]. Una conferma indiretta della correlazione tra alimentazione, metabolismo e sclerosi multipla arriva anche da studi epidemiologici, che mostrano come le persone un peso più elevato durante la pubertà abbiano un rischio maggiore di sviluppare la malattia[3] Ma se una dieta troppo calorica può avere un ruolo nella dis-regolazione del sistema immunitario, allora potrebbe essere vero anche il contrario: “affamare” il sistema potrebbe favorirne il suo buon funzionamento.

Il nuovo progetto di ricerca su dieta e sclerosi multipla

Per il nuovo studio verranno arruolate circa cento persone con sclerosi multipla. Una parte seguirà per un anno un regime alimentare che ridurrà del 15-20% l'introito calorico giornaliero: una restrizione modesta, sia perché non si conoscono ancora i possibili risvolti negativi di una restrizione più drastica, sia perché si mira a mettere a punto una dieta che possa essere facilmente seguita da tutti nel lungo periodo, dal momento che la SM è una malattia cronica.

Tutte le persone con sclerosi multipla coinvolte nello studio seguiranno lo stesso tipo di terapia, senza ricorso alla immunosopressione linfocitaria, e gli effetti della restrizione calorica saranno valutati rispetto a un gruppo di controllo attraverso risonanza magnetica ed EDSS (Expanded Disability Status Scale). Al termine del primo anno di sperimentazione, anche i volontari del gruppo di controllo saranno invitati, se lo desiderano, a seguire il protocollo con la riduzione delle calorie.

Un terzo gruppo di persone con SM seguirà, infine, una dieta ad hoc, che riduce o elimina selettivamente alcuni alimenti già noti per il loro effetto immunogenico (in grado, cioè, di indurre una reazione immunitaria): in particolare i derivati del latte e il glutine. Di nuovo, lo scopo è valutare l'eventuale effetto del cambiamento di dieta – in questo caso qualitativo e non solo quantitativo – sulla risposta alla terapia e sull'andamento della malattia in generale, e cercare di comprendere su quali meccanismi biologici agisca.

Una ipotesi chiama in causa le citochine anti-infiammatorie. È stato già osservato, infatti, che la restrizione calorica e l'attività fisica favoriscono un aumento di queste molecole “buone” che fanno da contraltare alle citochine pro-infiammatorie. Non è tutto: tanto i regimi dietetici quanto l'attività fisica sembrano in grado di contrastare la perdita della sensibilità dei recettori per gli endocannabinoidi (CB1) dovuta proprio all'infiammazione cronica [4]. È stato anche osservato che i neuroni rispondono alla restrizione calorica e al movimento, aumentando l'organizzazione dendritica e la plasticità sinaptica, migliorando i sintomi clinici della sclerosi multipla [5]. È l'inizio di un lungo percorso scientifico: un possibile nuovo approccio alla SM in cui la dieta è intesa come una vera e propria terapia. Che avrà bisogno di una solida ricerca alle spalle.

Nuovi dati sul microbioma intestinale: si studiano fungi e lieviti

Non solo calorie in eccesso: anche la flora intestinale sembra giocare un ruolo nella genesi della sclerosi multipla. Come in altre malattie autoimmuni, infatti, nelle persone con SM si osserva uno squilibrio (disbiosi) dei microrganismi che si trovano nell'intestino [6] Il gruppo di ricerca di Battistini studia da anni l'asse intestino-cervello e il modo in cui, nell'ultimo mezzo secolo, lo stile di vita dei paesi industrializzati – dalla dieta alle condizioni igieniche, alle abitudini (tra cui l'abuso di antibiotici) – abbia alterato la flora intestinale. Oggi si pensa che proprio queste alterazioni siano una concausa dell’infiammazione nelle patologie croniche autoimmuni come la sclerosi multipla [7].

Uno studio "modello"

Questo studio - innovativo sotto diversi punti di vista - è all'avanguardia anche per il coinvolgimento delle persone con sclerosi multipla nella definizione della ricerca scientifica stessa. Come spiega il Prof. Matarese in una nostra intervista, infatti, l'indagine rientra nella strategia del progetto europeo Multi Act, che mira proprio a creare un nuovo modello per consentire un'efficace cooperazione di tutte le parti interessate alla ricerca e aumentare l'impatto sulla salute e qualità di vita delle persone con malattie neurologiche.

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Note

[1] De Rosa V, Procaccini C, Calì G, Pirozzi G, Fontana S, Zappacosta S, La Cava A, Matarese G. A keyrole of leptin in the control of regulatory T cellproliferation. Immunity. 2007 Feb;26(2):241-55.

[2] Matarese G, Carrieri PB, La Cava A, Perna F, Sanna V, De Rosa V, Aufiero D, Fontana S, Zappacosta S. Leptin increase in multiple sclerosis associates with reduced number of CD4(+)CD25+ regulatory T cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Apr 5;102(14):5150-5.

[3] Koch-Henriksen N, Thygesen LC, Stenager E, Laursen B, Magyari M. Incidence of MS has increased markedly over six decades in Denmark particularly with late onset and in women. Neurology. 2018 May 29;90(22):e1954-e1963. doi:10.1212/WNL.0000000000005612.

Hakola L, Takkinen HM, Niinistö S, Ahonen S, Nevalainen J, Veijola R, Ilonen J, Toppari J, Knip M, Virtanen SM. Infant Feeding in Relation to the Risk of Advanced Islet Autoimmunity and Type 1 Diabetes in Children With Increased Genetic Susceptibility: A Cohort Study. Am J Epidemiol. 2018 Jan 1;187(1):34-44. doi: 10.1093/aje/kwx191. Mokry LE, Ross S, Timpson NJ , Sawcer S , Davey Smith G, Richards JB1 Obesity and Multiple Sclerosis: A Mendelian Randomization Study. PLoS Med. 2016 Jun 28;13(6):e1002053.

Rasul T, Frederiksen JL. Link between overweight/obese in children and youngsters and occurrence of multiple sclerosis. J Neurol. 2018 Dec;265(12):2755-2763.

Harroud A, Morris JA , Forgetta V, Mitchell R, Smith GD, Sawcer SJ, Richards JB Effect of age at puberty on risk of multiple sclerosis A mendelian randomization study Neurology. 2019 Mar 20.

[4] Centonze D, Bari M, Rossi S, Prosperetti C, Furlan R, Fezza F, De Chiara V, Battistini L, Bernardi G, Bernardini S, Martino G, Maccarrone M. The endocannabinoid system is dysregulated in multiple sclerosis and in experimental autoimmune encephalomyelitis. Brain. 2007 Oct;130(Pt 10):2543-53.

Rossi S, Bernardi G, Centonze D. The endocannabinoid system in the inflammatory and neurodegenerative processes of multiple sclerosis and of amyotrophic lateral sclerosis. Exp Neurol. 2010 Jul;224(1):92-102.

[5] Nazio F, Cecconi F. mTOR, AMBRA1, and autophagy: an intricate relationship. Cell Cycle. 2013;12(16):2524–2525. doi:10.4161/cc.25835. Studio co-finanziato da FISM.

[6] Round JL, Mazmanian SK. The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease. Nat Rev Immunol. 2009 May;9(5):313-23. Chow J, Mazmanian SK. Getting the bugs out of the immune system: do bacterial microbiota “fix” intestinal T cell responses? Cell Host Microbe. 2009 Jan 22;5(1):8-12.

[7]  Veit Rothhammer, Davis M. Borucki, Emily C. Tjon, Maisa C. Takenaka, Chun-Cheih Chao, Alberto Ardura-Fabregat, Kalil Alves de Lima, Cristina Gutiérrez-Vázquez, Patrick Hewson, Ori Staszewski, Manon Blain, Luke Healy, Tradite Neziraj, Matilde Borio, Michael Wheeler, Loic Lionel Dragin, David A. Laplaud, Jack Antel, Jorge Ivan Alvarez, Marco Prinz & Francisco J. Quintana. Microglial control of astrocytes in response to microbial metabolites. Nature volume 557, pages724–728 (2018).