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Fingolimod e sclerosi multipa. Uno studio fa luce sui dettagli con cui agisce il farmaco

Una ricerca, sostenuta da FISM e pubblicata su Communications Biology, mostra un aspetto finora sconosciuto dei meccanismi molecolari con cui agisce il fingolimod. La scoperta potrebbe aiutare a ottimizzare i trattamenti e a svilupparne di nuovi

02/03/2020
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Il fingolimod è stato un trattamento rivoluzionario nella storia delle terapie contro la sclerosi multipla (SM), sia per la modalità di somministrazione - essendo stata la prima terapia orale approvata - che come meccanismo d'azione. Il fingolimod, infatti, è un farmaco in grado di combattere l'attivazione sregolata del sistema immunitario che caratterizza la sclerosi multipla. In particolare la sua azione è quella di bloccare i linfociti T nei linfonodi, impedendo che raggiungano il sistema nervoso attaccandolo. Oggi però uno studio pubblicato su Communications Biology, rivista del gruppo Nature, aggiunge ulteriori dettagli al meccanismo molecolare tramite cui agisce il fingolimod, aprendo la strada a nuove strategie per ottimizzare i trattamenti contro la malattia. La ricerca è stata finanziata da AISM e la sua Fondazione.

 

«Era già noto che il fingolimod agisse trattenendo le cellule T autoreattive nei linfonodi, riducendo così la loro propensità ad apportare ulteriore danno alla mielina delle persone con sclerosi multipla», racconta Massimo Degano dell'IRCCS San Raffaele di Milano, a capo dello studio. In questo lavoro Degano e i suoi colleghi hanno descritto in dettaglio come questo avvenga. Per comprenderlo hanno condotto una serie di esperimenti su colture cellulari, e analizzato, grazie a tecniche di biologia molecolare e microscopia, i meccanismi dietro l'azione del fingolimod.

 

«In questo lavoro dimostriamo che il farmaco sfrutta la dimerizzazione, ovvero una particolare reazione chimica del suo bersaglio molecolare - il recettore della sfingosina 1-fosfato, - per promuovere un’associazione stabile con la molecola beta-arrestina». La dimerizzazione è un processo chimico per cui due molecole dello stesso composto si riuniscono in una doppia (dimero).  Riprende Degano: «Questa interazione blocca il recettore, impedendo la migrazione delle cellule T patogeniche verso il sistema nervoso centrale». I recettori della sfingosina 1-fosfato, il bersaglio del fingolimod, sono una classe di molecole note come recettori accoppiati a proteine G, importanti nei meccanismi che permettono a un segnale extracellulare di essere letto e interpretato all'interno della cellula, generando dei cambiamenti nel modo di funzionare.

 

«Fornisce inoltre una descrizione dettagliata del meccanismo di azione del fingolimod, chiarendo ad esempio perché il ligando endogeno sfingosina 1-fosfato sia inefficace nella sclerosi multipla», va avanti il ricercatore. Infatti il fingolimod come farmaco agisce mimando l'azione del ligando naturale del recettore, la sfingosina 1-fosfato, normalmente presente in circolo. Questa sostanza però, anche quando somministrata dall'esterno, non agisce come invece fa il fingolimod.

 

La scoperta dei ricercatori, oltre a chiarire alcuni aspetti sconosciuti del meccanismo d'azione del farmaco, potrebbe aiutare a ottimizzarne l'azione o a svilupparne anche altri. «I risultati dimostrano che si possono ottenere risposte farmacologiche sfruttando proprietà strutturali finora inesplorate dei recettori accoppiati a proteine G». Per esempio, spiegano gli autori, la scoperta che il farmaco per agire sfrutta la dimerizzazione del suo bersaglio potrebbe essere sfruttata per regolare in dettaglio gli effetti della molecola usata per colpire il bersaglio stesso, e così gli effetti a valle, oltre quanto già fatto.

 

Ma non solo, come aggiunge Degano: «I risultati ottenuti potranno essere sfruttati per sviluppare razionalmente nuovi composti alternativi al fingolimod che possano tenere conto delle diversità individuali di risposta da parte dei pazienti». Il fingolimod, infatti, non funziona per tutti i pazienti. In alcuni la mancata funzionalità potrebbe essere imputabile per esempio alla ridotta presenza del recettore (il bersaglio del farmaco) e nuove molecole, che rendano più efficace la dimerizzazione del recettore, per esempio potrebbero aiutare, conclude il ricercatore.

 

Referenza
Titolo
: Combinatorial allosteric modulation of agonist response in a self-interacting G-protein coupled receptor.
Autori: Marco Patrone, Eugenia Cammarota, Valeria Berno, Paola Tornaghi, Davide Mazza, Massimo Degano.
Rivista: Commun Biol. 2020 Jan 15;3(1):27.
DOI: https://doi.org/10.1038/s42003-020-0752-4.

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