Nella foto: da sinistra la Dott.ssa Paola Zaratin, Direttore Ricerca Scientifica FISM; il Prof. Pietro Iaffaldano, Premio Rita Levi Montalcini 2025; la Prof.ssa Maria Trojano, professoressa emerita onoraria di neurologia dell'Università di Bari, il Prof. Mario Alberto Battaglia, Presidente FISM.

“Advocate for real world multiple sclerosis studies”.  Così una recente pubblicazione scientifica definisce la Professoressa Maria Trojano. Quella della “sostenitrice” convinta degli studi osservazionali, realizzati basandosi sui dati derivati dalla pratica clinica, in particolare sull’efficacia e la sicurezza dei trattamenti nella vita reale delle persone è probabilmente l’immagine che meglio rappresenta il suo percorso scientifico.

Professoressa emerita onoraria di neurologia presso il Dipartimento di Biomedicina Traslazionale e Neuroscienze dell'Università di Bari (Italia), past-President di ECTRIMS, Presidente del comitato scientifico e co-responsabile del Registro Italiano della Sclerosi Multipla e patologie correlate, è intervenuta al Congresso FISM, prima della consegna del Premio Rita Levi Montalcini 2025,  con una “lezione” sul valore degli studi che da oltre 25 anni cercano, con successo, di interpretare scientificamente cosa succede nella vita reale delle persone con sclerosi multipla.

Gli studi osservazionali: cosa sono,  perché sono fondamentali
«Gli studi osservazionali– dice la Professoressa -, di cui sono da sempre una convinta promotrice, con tutto il mio gruppo di ricercatori, consentono di verificare se le evidenze emerse negli studi registrativi si applicano anche nel contesto della pratica clinica e consentono di dare alle persone con sclerosi multipla una reale aspettativa sui benefici e sui rischi dei trattamenti che stanno assumendo. Hanno la possibilità di includere un numero molto grande di pazienti con caratteristiche differenti, anche pazienti anziani, bambini, pazienti con comorbidità e altri trattamenti, che non sono inclusi negli studi registrativi. Consentono inoltre di verificare nel lungo periodo l’efficacia e la sicurezza di differenti strategie di trattamento e anche delle sequenze delle terapie man mano cambiate dalle persone nella propria storia clinica. Per questo hanno un valore unico per tutti gli attori in gioco, per i ricercatori, per le autorità regolatorie, per le stesse case farmaceutiche e per le persone con sclerosi multipla».

L’insostituibile importanza dei dati clinici e dei Registri
La ricerca in real world, dice ancora la Professoressa Trojano, si basa «sui dati raccolti nella pratica clinica attraverso vari strumenti. Oltre ai Registri, oggi abbiamo anche altre fonti di dati, come i “data base” dei Patient Reported Outcome (PRO) e dei “Patient Generated Data”, raccolti tramite dispositivi indossabili, app e così via. Abbiamo poi le “biobanche” per la raccolta e la conservazione di campioni biologici di varia natura (DNA, urina, sangue, plasma etc.), e le banche dati di risonanza magnetica. Tra queste fonti, i Registri di malattia sono i più completi».

Una lunga storia di sviluppo continuo
In Italia, ricorda Maria Trojano, abbiamo iniziato a capire l’importanza degli studi osservazionali a partire dall’inizio degli anni 2000: «in seno alla comunità della neurologia italiana, abbiamo dato vita alla rete che allora avevamo chiamato “Italian Multiple Sclerosis Data base network”. Nel 2006, quando iniziammo a pubblicare i primi studi osservazionali, 25 Centri SM aderivano a questo database, con una raccolta dati relativa a circa 10.000 pazienti. Nel 2015 vi aderivano 45 Centri SM ed erano inseriti i dati di circa 30.000 persone. Il punto di svolta arrivò nel 2014, quando siglammo l’accordo programmatico tra AISM con la sua Fondazione e l’Università di Bari, che coordinava il precedente data-base, per la strutturazione del nuovo Registro Italiano Sclerosi Multipla (RISM), cui oggi aderiscono 190 Centri Sclerosi Multipla. Il RISM raccoglie i dati di 93.800 persone, circa il 70% della popolazione italiana con sclerosi multipla. Questa crescita straordinaria è stata possibile grazie al fondamentale supporto scientifico, finanziario e organizzativo di FISM. Il Registro è dotato di una infrastruttura e una governance robusta, con una commissione esecutiva, una commissione scientifica, l’ausilio di strutture operazionali, tecniche, metodologiche e amministrative. Di recente abbiamo aggiunto al Registro Sclerosi Multipla anche un’importante sezione dedicata a due malattie correlate, NMOSD e MOGAD, che include già i dati di circa 800 persone».

Italia-mondo: la rete dei Registri
«La crescita esponenziale del nostro Registro – evidenzia Maria Trojano - lo ha portato a essere il principale Registro europeo. Anche per questo siamo diventati, da due anni, il Registro coordinatore del BIG Multiple Sclerosis Data Network, che, oltre a quello italiano, raccoglie i registri di Danimarca, Francia, Repubblica Ceca, Svezia e MSBase, che ha origine in Australia . Presto si uniranno anche i Registri di Germania e Finlandia. In totale l’insieme di questi Registri include, a oggi, i dati clinici di circa 300.000 persone con sclerosi multipla. Stiamo conducendo quattro studi PASS, ossia studi sulla sicurezza successivi all’approvazione di nuovi farmaci (Post Authorisation Safety Studies). Stiamo inoltre lavorando per ottenere “l’EMA qualification opinion”, un documento ufficiale dell’Agenzia Europea del Farmaco che certifichi che i registri raccolgono dati di qualità sulla sicurezza dei diversi farmaci».

Dagli studi osservazionali, risposte preziose per tutti
Dall’inizio degli anni 2000 a oggi sono stati pubblicati in Italia circa 60 studi osservazionali, ricorda Trojano, che «hanno dato risposte significative sulle traiettorie di disabilità dei vari fenotipi di malattia e su come queste siano modificate dai farmaci. Altri studi importanti hanno confrontato efficacia e sicurezza di varie strategie terapeutiche, in particolare quella che si definisce “early intensive treatment”, ossia il trattamento precoce con farmaci ad alta efficacia , confrontato con l’approccio definito di “escalation “, in cui si parte con farmaci a minore efficacia e migliore profilo di sicurezza, per passare ai trattamenti a più alta efficacia in caso di fallimento terapeutico. Abbiamo dimostrato come il primo tipo di approccio risulti più efficace e vantaggioso per rallentare il peggioramento della disabilità, sia negli adulti sia nei bambini». 

Di recente, aggiunge Trojano, «abbiamo sottomesso a una rivista scientifica un lavoro di comparazione sulla sicurezza tra i due diversi approcci: dai dati preliminari sembrerebbe che trattamento precoce con farmaci ad alta efficacia e strategia di escalation non abbiano conseguenze molto differenti in termini di frequenza di infezioni o neoplasmi. Anche questo risultato, una volta pubblicato, potrà incoraggiare l’utilizzo precoce di farmaci ad alta efficacia».

Infine, evidenza la Professoressa, tra gli studi pubblicati dal Registro vanno segnalati anche quelli sulla progressione indipendente dalle ricadute (PIRA) e sul peggioramento conseguente alle ricadute (RAW, "relapse associated worsening”): confermano come «il PIRA sia il fattore di maggiore impatto nell’’accumulo di disabilità in tutte le fasce di età e che sia presente già nella fase pediatrica, anche se con un peso minore rispetto al RAW».

Far crescere ulteriormente la ricerca guidata dai dati
Due le strade per continuare a fare crescere la ricerca osservazionale guidata dai dati. «La prima – ricorda Maria Trojano – riguarda l’utilizzo dell’intelligenza artificiale nell’analisi dei dati e nella creazione di dati sintetici per coorti che abbiano in sé tutti i dati necessari per studi ancora più avanzati, compresi quelli di risonanza magnetica». 

La seconda strada di miglioramento per gli studi osservazionali è quella che punta sulle persone e sulla “disseminazione” di culture, conoscenze e competenze: «ho voluto – conclude Trojano, fedele al suo profilo di advocate di questo tipo di studi – che nascesse un team multidisciplinare di esperti internazionali di statistica e di neurologi esperti negli studi osservazionali: insieme organizziamo, sia in Italia che nel contesto del Big MS Data Network ,webinar e incontri in persona con giovani ricercatori interessati allo svolgimento di tipo di studi in real word, per espandere le conoscenze e le expertise in un gruppo sempre più ampio di ricercatori che possano appassionarsi a questo tipo di ricerca e alle risposte che può dare alle persone con sclerosi multipla».

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La realizzazione di questo evento è stata resa possibile con la sponsorizzazione non condizionante dei MAIN SPONSOR Alexion, Astra Zeneca Rare Disease, Biogen, Merck Italia, Neuraxpharm Italy, Novartis Italia, del Gold Sponsor Juvisé Pharmaceuticals, nonché di Sanofi.