C’è una lunga strada, iniziata da quando fu identificata la sclerosi multipla, verso la scoperta delle sue cause e dei fattori che espongono una persona al rischio di svilupparla. 

È la base di tutta la ricerca sulla sclerosi multipla che, ricorda la Professoressa Gabriela Constantin (Università degli Studi di Verona), Presidente del Comitato Scientifico FISM «è  una malattia complessa e multifattoriale».

Questa complessità, dice ancora Constantin, commentando i risultatati dei progetti finanziati da FISM e presentati al Congresso annuale 2025, «si riflette perfettamente nella varietà dei progetti promossi e finanziati da AISM con la sua Fondazione FISM. I cosiddetti topic scientifici, che FISM sceglie di finanziare, coprono le ricerche sulle cause della malattia, su possibili cause e fattori di rischio e tanti studi sui cosiddetti “meccanismi patogenetici”, alcuni anche molto nuovi, che potranno aprire la strada alla ricerca di nuove terapie. Nel portfolio della ricerca supportata da FISM c'è una grande copertura scientifica di argomenti fondamentali per lo studio della sclerosi multipla».

Perché si studiano i meccanismi patogenetici che stanno alla base della sclerosi multipla
I meccanismi patogenetici rappresentano il “come” di una malattia e riguardano i processi fisiopatologici attraverso cui i virus o altri fattori di rischio ambientali o i fattori genetici causano la sclerosi multipla.
Studiare i meccanismi patogenetici, dunque, significa continuare a capire non solo «che» la sclerosi multipla può essere causata, per ricordare l’argomento più caldo della ricerca degli ultimi anni, dal Virus Epstein Barr o dai fattori di rischio genetici o dalla loro interazione, ma anche fare di tutto per comprendere «come» ciò accade, per capire come sia possibile intervenire per bloccare un meccanismo patogenetico o promuovere un meccanismo biologico protettivo e, in ultima analisi, per prevenire lo sviluppo di questa malattia.

«Dopo il lungo percorso della ricerca – aggiunge Constantin - conosciamo tanto la sclerosi multipla, ma assolutamente non tutto. FISM sta investendo molte risorse per identificare nuovi meccanismi di malattia. Se vogliamo guardare al futuro, dobbiamo pensare anche al nuovo, cercare di studiare nuovi meccanismi patogenetici non ancora indagati. Da nuove conoscenze potrebbero derivare anche nuovi approcci terapeutici».

Fotografia d’insieme: una ricerca rilevante e competitiva nel mondo
«In generale – dice ancora Constantin – sono stati sicuramente finanziati da FISM progetti di alta rilevanza scientifica e assolutamente competitivi anche in campo internazionale nell'ambito della sclerosi multipla. Vario, qualificato e “competitivo” nel panorama internazionale è anche il panel dei ricercatori finanziati: alcuni sono esperti di chiara fama, in Italia e nel mondo , persone di grande esperienza, alcuni sono ricercatori più giovani ma con esperienza già consolidata e altri ancora sono giovani emergenti».

Come diceva il poeta nell’Antologia di Spoon River, per andare lontano servono, insieme, la visione di chi ha più esperienza e le ali forti di chi è più giovane.

Oltre le suggestioni poetiche, il Professor Filippo Martinelli Boneschi (Università degli Studi di MIlano) fotografa scientificamente i progetti presentati in questa sessione del Congresso: «l'interesse generale di questi progetti e il motivo per cui sono stati finanziati questi progetti e non altri sta nella loro traslazionalità. In modi diversi studiano i meccanismi biologici che stanno alla base della sclerosi multipla, alcuni dei quali più innovativi, per aumentare la conoscenza scientifica sulla sclerosi multipla e aprire nuove strade per identificare bersagli terapeutici che consentano di prevenire ancora meglio fino a bloccare totalmente il peggioramento della malattia». 

Uno sguardo sui progetti presentati al Congresso
Sono dieci i progetti scientifici sulle cause, fattori di rischio e meccanismi patogenetici conclusi e presentati al Congresso FISM. La sessione in cui sono stati presentati ai ricercatori presenti è stata guidata, dalla Professoressa Gabriela Constantin (Università degli studi di Verona), dal Professor Luca Battistini (Fondazione Santa Lucia, Roma) e dal Professor Filippo Martinelli Boneschi (Università degli Studi di Milano). Fanno tutti parte del Comitato Scientifico di FISM.

Il ruolo dei virus

Constantin spiega che «due di questi progetti studiano i meccanismi patogenetici attraverso cui agiscono nella sclerosi multipla i virus di Epstein Barr (EBV), il Cito Megalo Virus (CMV) e il Sars-Cov 2. Rispetto Al Sars Cov-2 il progetto del Professor Andrea Cossarizza (Università degli Studi Modena e Reggio Emilia) ha studiato il ruolo e la funzionalità delle cellule T nei pazienti vaccinati per il Covid e trattati con farmaci per la SM.

 
«Questo aspetto è importante in ottica traslazionale – dice Martinelli Boneschi - perché ci permette di capire meglio quale risposta vaccinale sviluppano le persone che sono attualmente in terapia con i diversi trattamenti indicati per la sclerosi multipla».

Nell’ambito dello studio sul ruolo dei virus nella sclerosi multipla,  “hot topic”, argomento caldo della ricerca sulla SM in ambito internazionale, un aspetto interessante, aggiunge Constantin, è lo studio dell’interplay, dei meccanismi di interazione tra diversi virus nel suscitare la risposta immunitaria della sclerosi multipla. Su questo fronte, si muove il progetto del Professor Bruno Gran (Nottingham University Hospitals NHS Trust, UK) , presentato al Congresso, che indaga l’interazione tra EBV e CMV.

«In letteratura  - dice Constantin - ci sono lavori che suggeriscono un interplay anche tra SARS-CoV-2 e l'Epstein-Barr: è importante studiare l’eventuale sovrapposizione tra diverse infezioni virali e capire come si sviluppa la risposta immunitaria».

Luca Battistini aggiunge una riflessione su questo tema: «nello studio dei meccanismi patogenetici della sclerosi multipla ci sono oggi due grandi scuole. Una sta cercando di dimostrare come l’infezione da EBV sia la causa principale della risposta autoimmune nelle persone geneticamente predisposte. Certamente sappiamo che l’EBV ha un ruolo fondamentale come concausa della sclerosi multipla, ma sappiamo anche che non basta da solo per causare la sclerosi multipla. Quindi, altri illustri ricercatori pensano che ci siano centinaia o migliaia di agenti infettivi, virali, batterici, fungini che possono scatenare la reazione autoimmune in soggetti geneticamente predisposti. Sarebbe pertanto decisivo capire, identificando nuovi biomarcatori, se ci sono delle “signature”, delle firme particolari delle cellule autoreattive T e B, in modo da andare a bloccare solo quelle particolari cellule con una immunosoppressione maggiormente mirata rispetto a quanto si riesca a fare con i trattamenti attuali. La ricerca ad ampio raggio sui meccanismi patogenetici dovrà aiutarci a identificare nuovi bersagli terapeutici che consentano di arrivare a un’efficace prevenzione secondaria, che blocchi sul nascere il peggioramento nelle persone cui viene diagnosticata la malattia».

Meccanismi patogenetici innovativi 
«Alcuni dei meccanismi patogenetici indagati con gli studi presentati al Congresso – ricorda ancora Battistini – sono nuovi, perlomeno rispetto al ruolo che possono avere nella sclerosi multipla. Per esempio non si è mai indagato nella sclerosi multipla, il ruolo immunoregolatorio che possono avere i neutrofili durante la neuroinfiammazione: se ne è occupato lo studio presentato dal Professor Roberto Furlan (Istituto di Neurologia Sperimentale, Divisione di Neuroscienze, IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano)». Il ruolo di «questo sottogruppo di neutrofili nei confronti della malattia potrebbe essere un dato sicuramente nuovo, non precedentemente noto», aggiunge Martinelli Boneschi.

I neutrofili sono particolari globuli bianchi che svolgono un ruolo cruciale contro le infezioni, in particolare quelle di origine batterica.

Innovativo, verso una medicina personalizzata, è anche lo studio della Professoressa  Michela Matteoli (Dipartimento di Scienze Biomediche, Humanitas University, Pieve Emanuele -Milano) su un modello umanizzato di barriera ematoencefalica, quella attraverso cui l’infiammazione che provoca la sclerosi multipla entra nel sistema nervoso centrale: «utilizzando tecniche innovative e sofisticate questo progetto – spiega Constantin – ha ricavato in laboratorio, dalle cellule endoteliali formanti colonia, prelevate dal circolo sanguigno di pazienti,  un modello umanizzato di barriera emato-encefalica, per avere informazioni sul processo immunologico, su come le cellule immunitarie si infiltrano nel sistema nervoso centrale e avere eventualmente indicazioni sull’efficacia delle terapie. Una nuova strada per migliorare la personalizzazione della cura».

Allo studio di meccanismi patogenetici nuovi testabili in futuri interventi terapeutici è dedicato anche lo studio di Claudio Sette (Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma, Italia) su modelli sperimentali di encefalite autoimmune (ESA).

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Interazione tra meccanismi patogenetici diversi

Interazione (interplay) è una parola chiave, nello studio di una malattia complessa come la sclerosi multipla: non basta studiare singolarmente i meccanismi della patogenesi e nemmeno quelli che possono proteggere dall’autommunità, bisogna anche individuare come interagiscono tra loro

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Un altro degli studi presentati, realizzato da Gabriele Angelini (Dipartimento di Medicina, Sezione di Patologia Generale, Università di Verona), , studia l’interazione tra neutrofili e macrofagi, due tipi di globuli bianchi del sistema immunitario, nell’infiammazione che colpisce le meningi nel modello sperimentale di SM.

Lo studio di Vincenzo Barnaba (Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche - Sapienza Università di Roma) ha studiato l’interazione tra le cellule T regolatorie dell’infiammazione e le cellule T autoreattive in un gruppo di pazienti con sclerosi multipla. 
Le T autoreattive sono le cellule che attaccano i propri organi e tessuti come fossero agenti esterni patogeni, le T regolatorie sono quelle che consentono di mantenere la cosiddetta “tolleranza immunologica” impedendo che i linfociti T autoreattivi attacchino i tessuti del proprio organismo.

Una ricerca di base da tradurre in futuri interventi terapeutici
FISM finanzia progetti in grado di tradurre la conoscenza di nuovi meccanismi patogenetici in possibili bersagli di nuove terapie per fermare la sclerosi multipla.

Un esempio di questo profilo “di traduzione” della ricerca in future cure è nel progetto di Roberta Brambilla (Department of Neurological Surgery, University of Miami, Miller School of Medicine Miami, Florida, USA), presentato al Congresso da Brianna Carney, che ha studiato il ruolo delle cellule astrogliali – le più abbondanti tra quelle presenti nel sistema nervoso centrale- nelle disfunzioni cognitive in modelli animali di SM, evidenziando come un particolare fattore espresso dagli astrociti, il TFNR-2 (Tumor Necrosis Factor2) possa essere un potenziale bersaglio terapeutico per migliorare i deficit cognitivi associati alla SM.

Lo studio di Irene Cantore (Dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche, Università degli Studi di Napoli Federico II, Napoli) era invece indirizzato a comprendere le origini genetiche ed epigenetiche delle differenze tra i sessi nella sclerosi multipla che, come sappiamo, colpisce molto più le donne rispetto agli uomini, evidenziando come una particolare popolazione di cellule T autoreattive, le CD4+, risulti significativamente più espressa nei geni delle donne rispetto a quelli degli uomini, aprendo alla possibilità di studiare l’applicabilità dei trattamenti anti CD4+ - già disponibili  per altre patologie -nelle donne con SM  e di sviluppare nuovi protocolli terapeutici specifici per le donne con SM.

Il ruolo della dieta nei modelli animali di SM
Tra i meccanismi patogenetici noti in letteratura c’è anche il ruolo della dieta che, in un contesto occidentale come il nostro, svolge spesso un ruolo pro-infiammatorio. Il Progetto presentato da Claudio Procaccini studia nei modelli animali di SM come il funzionamento metabolico e le risposte immunitarie si modificano a seconda del tipo di nutrienti utilizzati.
Questo, aggiunge Constantin «rappresenta un filone di ricerca molto promettente. Aggiustare la dieta nelle persone potrebbe rappresentare un approccio complementare per migliorare l’efficacia delle terapie nella sclerosi multipla. FISM da tempo ha opportunamente scelto di investire in questo ambito di ricerca». 

Il Progetto Speciale PEDIGREE sulla sclerosi multipla pediatrica

Nella sessione dedicata alle cause e ai fattori di rischio sono stati presentati anche i risultati del Progetto Speciale PEDIGREE dedicato a identificare i fattori di rischio genetico e la loro interazione con i fattori di rischio ambientale (esposizione ai virus, alimentazione, flora batterica, obesità, fumo passivo, livelli di vitamina D, esposizione a fattori inquinanti ) nella sclerosi multipla pediatrica: sono stati reclutati per questa ricerca circa 150 ragazzi con SM pediatrica,  un'età media di 14 anni e una durata di malattia di circa 3 anni.

La rilevanza di questa ricerca per capire l'azione dei diversi fattori di rischio ambientale e della loro interazione coi fattori di rischio genetico noti nell'innescare una malattia complessa della sclerosi multipla sta proprio nella relativa vicinanza temporale dell'esposizione ai fattori di rischio e la diagnosi di malattia: capire cosa succede in età pediatrica significa aprire le porte alla possibilità reale di fare prevenzione rispetto a quegli stili di vita, come l'esposizione del bambino  al fumare di entrambi i genitori, che possono ridurre in modo significativo il rischio di sviluppare la sclerosi multipla.

Per problemi complessi, soluzioni complesse: il futuro è già iniziato
Chi abbia avuto pazienza e interesse per leggere fino a qui potrebbe pensare: «la sclerosi multipla fu identificata nel 1868. Ormai sono più di 140 anni che la ricerca ne studia i meccanismi patogenetici. Perché stiamo ancora parlando di “nuovi meccanismi” ancora da indagare? Quando si arriverà mai a mettere la parola fine alla SM?»

Con una visione positiva sulla storia e sul futuro della ricerca, la Professoressa Constantin dice: «Cento anni spesso non bastano. Ai nostri tempi, però, la ricerca di base per capire i meccanismi che generano la sclerosi multipla sta vivendo un’accelerazione straordinaria grazie alle nuove tecnologie. Pensiamo alle tecnologie multiomiche a singola cellula e alle tecnologie avanzate di biologia spaziale. Con queste tecnologie possiamo studiare le informazioni genetiche (genoma), l’insieme delle molecole di RNA (trascrittoma) presenti in un dato momento e le proteine prodotte (proteoma) da singole cellule del sistema immunitario, e anche la loro relazione, la loro comunicazione con le cellule del cervello. I progetti futuri conterranno questi approcci tecnologici innovativi e molto potenti, che ci daranno tanta informazione sui meccanismi di malattia che ancora siamo studiando. Siamo ottimisti: arriveremo al traguardo».

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